Zāles, kas ietekmē holīnerģiskās sinapses. Holīnerģiski līdzekļi Zarnu un urīnpūšļa atonija

Holīnerģiskās sinapsēs ierosme tiek pārnesta caur acetilholīnu.

Acetilholīns tiek sintezēts holīnerģisko neironu galu citoplazmā. To veido no holīna un acetilkoenzīma A (ar mitohondriju izcelsmi), piedaloties citoplazmas fermentam holīna acetilāzei (holīna acetiltransferāzes). Acetilholīns tiek nogulsnēts sinaptiskajos pūslīšos (pūslīšos). Katrā no tiem ir vairāki tūkstoši acetilholīna molekulu. Nervu impulsi izraisa acetilholīna izdalīšanos sinaptiskajā spraugā, pēc kura tā mijiedarbojas ar holīnerģiskiem receptoriem.

Holīnerģisko receptoru struktūra nav galīgi noteikta. Saskaņā ar pieejamajiem datiem neiromuskulāro sinapsju holīnerģiskais receptors ietver 5 olbaltumvielu apakšvienības (α, α, β, γ, δ), kas ieskauj jonu (nātrija) kanālu un iziet cauri visam lipīdu membrānas biezumam. Acetilholīns mijiedarbojas ar α-apakšvienībām (3.3. Att.), Kas noved pie jonu kanāla atvēršanās un postsinaptiskās membrānas depolarizācijas.

Dažādas lokalizācijas holīnerģiskiem receptoriem ir nevienlīdzīga jutība pret farmakoloģiskām vielām. Tas ir pamats tā saukto muskarīna un nikotīna jutīgo holīnerģisko receptoru 1 (attiecīgi m-holīnerģisko un n-holīnerģisko receptoru) izolēšanai. M-holīnerģiskie receptori atrodas efektora orgānu šūnu postsinaptiskajā membrānā postganglionisko holīnerģisko (parasimpātisko) šķiedru galos. Turklāt tie atrodas uz autonomo gangliju 2 neironiem un centrālajā nervu sistēmā (smadzeņu garozā, retikulārā veidošanās). Tika noteikta dažādas lokalizācijas m-holīnerģisko receptoru neviendabīgums, kas izpaužas to nevienlīdzīgajā jutībā pret farmakoloģiskām vielām. Piešķiriet m 1 -holinoreceptorus (autonomajās ganglijās un centrālajā nervu sistēmā), m 2 -holinoreceptorus (galvenais m-holīnerģisko receptoru apakštips sirdī) 3 un m 3 -holīnoreceptorus (gludajos muskuļos, lielākajā daļā eksokrīno dziedzeru). . Vielu, kas ietekmē m-holīnerģiskos receptorus, galvenā ietekme ir saistīta ar to mijiedarbību ar postsinaptiskajiem m 2 - un m 3 -holīnerģiskajiem receptoriem. Tāpēc teksta vienkāršības labad holīnerģisko receptoru apakštipi parasti netiks norādīti, un mēs runāsim par m-holinotropiskiem medikamentiem.

H-holīnerģiskie receptori atrodas ganglionisko neironu postsinaptiskajā membrānā visu preganglionisko šķiedru galos (simpātiskajās un parasimpātiskajās ganglijās), virsnieru smadzenēs, miega zonā, skeleta muskuļu gala plāksnēs un centrālajā nervu sistēmā ( neirohipofīze, citas Renshaw šūnas). Jutība pret dažādu n-holīnerģisko receptoru vielām nav vienāda. Tādējādi autonomo gangliju n-holīnerģiskie receptori (neironu tipa n-holīnerģiskie receptori) būtiski atšķiras no skeleta muskuļu n-holīnerģiskajiem receptoriem (n-holīnerģiskie receptori). muskuļu tips). Tas izskaidro iespēju

1 Muskarīnam (alkaloīds no vairākām indīgām sēnēm, piemēram, mušmire) un nikotīnam (alkaloīds no tabakas lapām) selektīvi iedarbojas uz atbilstošajiem holīnerģiskajiem receptoriem.

2 Autonomo gangliju neironu M-holīnerģiskie receptori ir lokalizēti ārpus sinapsēm.

3 Ir arī presinaptiski m 2 -holīnoreceptori (to stimulēšana samazina acetilholīna izdalīšanos). Turklāt m 4 holīnerģiskie receptori (sirdī, plaušu alveolu sienā, centrālajā nervu sistēmā) un m 5 holīnerģiskie receptori (centrālajā nervu sistēmā, siekalu dziedzeri ah, varavīksnene, mononukleārās asins šūnās).

Att. 3.3.Acetilholīna darbības lokalizācija uz n-holīnerģisko receptoru modeli.α-, β-, γ- un δ n-holīnerģiskā receptora apakšvienības.

Piezīme. Jonu kanāls atveras, kad 2 acetilholīna molekulas mijiedarbojas ar 2α -apakšvienības.

selektīvā gangliju bloķēšana (gangliju bloķējošie līdzekļi) vai neiromuskulārā transmisija (kurariformas zāles).

Presinaptiskie holīna un adrenerģiskie receptori ir iesaistīti acetilholīna izdalīšanās regulēšanā neiroefektīvās sinapsēs. Viņu uztraukums kavē acetilholīna izdalīšanos.

Mijiedarbojoties ar n-holīnerģiskajiem receptoriem un mainot to konformāciju, acetilholīns palielina postsinaptiskās membrānas caurlaidību. Ar aizraujošu acetilholīna iedarbību šūnā iekļūst nātrija joni, kas noved pie postsinaptiskās membrānas depolarizācijas. Sākotnēji tas izpaužas kā lokāls sinaptiskais potenciāls, kas, sasniedzot noteiktu vērtību, rada darbības potenciālu. Tad lokāls ierosinājums, kas aprobežojas ar sinaptisko reģionu, izplatās visā šūnu membrānā. Stimulējot m-holīnerģiskos receptorus, G-proteīniem un sekundārajiem raidītājiem ir svarīga loma signāla pārraidē [cikliskais adenozīna monofosfāts - cAMP; 1,2-diacilglicerīns; inozitola (1,4,5) trifosfāts].

Acetilholīna darbība ir ļoti īslaicīga, jo to ātri hidrolizē enzīms acetilholīnesterāze (piemēram, neiromuskulārās sinapsēs) vai difundē no sinaptiskās spraugas (autonomajās ganglijās). Holīnu, kas veidojas acetilholīna hidrolīzes laikā, ievērojamā daudzumā (50%) notver presinaptiskās beigas, transportē uz citoplazmu, kur to atkal izmanto acetilholīna biosintēzei.

Galvenie holīnerģiskās transmisijas posmi ar neiromuskulāro sinapsju piemēru parādīti attēlā. 3.4.

Vielas var ietekmēt dažādus procesus, kas saistīti ar sinaptisko transmisiju: ​​1) acetilholīna sintēzi; 2) starpnieka atbrīvošana; 3) acetilholīna mijiedarbība ar holīnerģiskiem receptoriem; 4) fermentatīvs

Att. 3.4.Neiromuskulārā transmisija (diagramma).

Diagrammas labajā pusē apļos ir iezīmētas elektrofizioloģiskās izmaiņas (gala plāksnes potenciāla reģistrēšana), kas raksturīgas katram neiromuskulārās transmisijas posmam. Vertikālās līnijas - potenciālu amplitūdas skala (skaidrojums tekstā).bet - atpūtas stāvoklis. Postinaptiskā membrāna ir polarizēta. Neliels daudzums acetilholīna izdalās spontāni. Miniatūras gala plāksnes potenciāls tiek reģistrēts. Muskuļi nesamazinās;b - nervu impulsa ietekmē izdalās ievērojams daudzums acetilholīna. Postinaptiskā membrāna ir depolarizēta. Sinaptiskais potenciāls ir ierobežots līdz gala plāksnei. Muskuļi nesaraujas;

acetilholīna hidrolīze; 5) acetilholīna hidrolīzes laikā izveidotā holīna uztveršana ar presinaptiskām beigām (3.1. Tabula).

Tātad presinaptisko galu līmenī darbojas karbaholīns, kas pastiprina acetilholīna, kā arī botulīna toksīna izdalīšanos, kas novērš

Att. 3.4(turpinājums). iekšā - vietējais sinaptiskais potenciāls pārvēršas par muskuļa darbības potenciālu. Izplatītais uztraukums noved pie muskuļu saraušanās;r - muskulis ir savilkts. Notiek postsinaptiskās membrānas repolarizācija. Acetilholīna depo tiek atgūts. Sinaps ir gatava pārraidīt uztraukumu.

starpnieka atbrīvošana. Holīna transports pāri presinaptiskajai membrānai (neironu uzņemšana) nomāc hemicholinium, ko izmanto, lai eksperimentā analizētu vielu darbības mehānismu. Holinomimetiskie līdzekļi (acetilholīns, pilokarpīns,

3.1. Tabula.Sinaptiskās transmisijas farmakoloģiskās regulēšanas piemēri

Piezīme. Plus - stimulējoša iedarbība, mīnus - nomācoša.

citinīns) un antiholīnerģiskie (m-antiholīnerģiskie līdzekļi, gangliju blokatori, kurariformas) zāles. Lai inhibētu enzīmu acetilholīnesterāzi, var izmantot antiholīnesterāzes līdzekļus (proserīnu utt.). Kā narkotikas vislielāko interesi rada vielas, kas ietekmē holīnerģiskos receptorus un acetilholīnesterāzi.

Vielām, kas ietekmē holīnerģiskos receptorus, var būt stimulējošs (1. holinomimetisks) vai nomācošs (holīnerģisks) efekts. Šādu zāļu klasifikācijas pamats ir to darbības virziens uz noteiktiem holīnerģiskiem receptoriem. Pamatojoties uz šo principu, zāles, kas ietekmē holīnerģiskās sinapses, var klasificēt šādi.

1. Zāles, kas ietekmē m- un n-holīnerģiskos receptorus

M-, n-holinomimetiki Acetilholīna karbaholīns

M-, n-antiholīnerģiskie līdzekļi Cyclodol

2. Antiholīnesterāzes zāles Fizostigmīna salicilāts Proserin Galantamine hydrobromide Armin

3. Zāles, kas ietekmē m-holīnerģiskos receptorus

M-holinomimetiki (muskarinomimetiki) Pilokarpīna hidrohlorīds Aceclidine

1 No grieķu valodas. mīmēze- imitācija.

M-antiholīnerģiskie līdzekļi (antiholīnerģiski, atropīnam līdzīgi medikamenti)

Atropīna sulfāts Metacīns

Platifilīna hidrotartrāts Ipratropija bromīds Skopolamīna hidrobromīds

4. Zāles, kas ietekmē n-holīnerģiskos receptorus

N-holinomimetiki (nikotinomimetiki) Cytiton Lobelina hidrohlorīds

N-holīnerģisko receptoru vai saistīto jonu kanālu blokatori

Gangliju bloķējošie līdzekļi

Benzoheksonija pentamīns Gigronium Pyrilen Arfonad Kurariformas (perifēras iedarbības muskuļu relaksanti)

3.1. NARKOTIKAS, KAS IETEKMĒ MUSKARINO

UN NIKOTĪNA SENSITĪVIE HOLINORECEPTORI

3.1.1. NARKOTIKU STIMULĒŠANA

M- un H-HOLINORECEPTORI (M, H-HOLINOMETIKA)

Šīs grupas vielas ietver acetilholīnu un tā analogus. Acetilholīns, starpnieks holīnerģiskās sinapsēs, ir holīna un etiķskābe un attiecas uz monokvaterināriem amonija savienojumiem (sk. struktūru: R-CH3). Kā zāles to praktiski neizmanto, jo tas darbojas ļoti īsu laiku (vairākas minūtes). Tajā pašā laikā acetilholīnu (parasti hlorīda formā: G = C1) plaši izmanto eksperimentālajā fizioloģijā un farmakoloģijā.

(CH3) 3N + -CH2-CH2-CH2 -OCO-R G -

a) R = CH3

b) R = NH2

Acetilholīnam ir tieša stimulējoša iedarbība uz m- un n-holīnerģiskajiem receptoriem. Ar acetilholīna sistēmisko iedarbību dominē tā m-holinomimetiskie efekti: bradikardija, vazodilatācija, bronhu, kuņģa-zarnu trakta muskuļu tonusa un saraušanās aktivitātes palielināšanās, bronhu dziedzeru sekrēcijas palielināšanās, gremošanas trakts Visi šie efekti būtībā ir līdzīgi tiem, kas novēroti attiecīgo holīnerģisko (parasimpātisko) nervu stimulēšanas laikā (3.2. tabula). Acetilholīna stimulējošā iedarbība uz autonomo gangliju n-holīnerģiskajiem receptoriem (simpātisks un parasimpātisks) tiek maskēts ar tā m-holinomimetisko darbību. H-holinomimetiskais efekts ir viegli konstatējams, ja ir bloķēti m-holīnerģiskie receptori (piemēram, m-holīnerģiskie blokatori atropīns). Uz šī fona acetilholīns lielās devās, nevis reducēšanās asinsspiediens izraisa spiediena efektu simpātisko gangliju un virsnieru dziedzeru n-holīnerģisko receptoru ierosmes dēļ.

Acetilholīnam ir stimulējoša iedarbība uz skeleta muskuļu n-holīnerģiskajiem receptoriem. Centrālā nervu sistēma satur arī jutīgus pret holīnerģiskiem receptoriem

3.2. Tabula.Galvenā novērotā ietekme uz holīnerģisko nervu kairinājumu

1 Holinergiskās šķiedras, kas inervē sviedru dziedzerus un piloerektorus, pieder pie simpātiskās inervācijas.

acetilholīns. Jāpatur prātā, ka ļoti augstā (nefizioloģiskā) koncentrācijā acetilholīns var izraisīt holīnerģiskās transmisijas kavēšanu.

IN medicīniskā prakse glaukomas gadījumā acetilholīna analogo karbaholīnu lieto reti (sk. struktūru: R = NH2, G = Cl). Karbaholīns no acetilholīna atšķiras ar stabilitāti. Tas nav hidrolizēts ar acetilholīnesterāzi, un tāpēc tas darbojas diezgan ilgi (1-1,5 stundu laikā). Tiek uzskatīts, ka karbaholīnam ir ne tikai tiešs holinomimetisks efekts, bet arī stimulēts acetilholīna izdalīšanās no presinaptiskajiem termināliem. Karbaholīna farmakoloģiskās iedarbības spektrs ir tāds pats kā acetilholīnam. To nosaka ietekme uz m- un n-holīnerģiskajiem receptoriem.

3.1.2. Bloķējošie līdzekļi

M- un H-HOLINORECEPTORI (M-, H-HOLINOBLOKKERI)

Skatīt 10. nodaļu, Pretparkinsonisma zāles.

3.2. ANTIKOLINESTERĀZES NARKOTIKAS

Mediatora acetilholīna inaktivāciju galvenokārt veic enzīms acetilholīnesterāze. Pēdējais ievērojamā daudzumā ir lokalizēts acetilholīna izdalīšanās vietās, postsinaptiskajā membrānā (postganglionisko holīnerģisko šķiedru galos, kustīgo nervu galos, centrālajā nervu sistēmā, veģetatīvās ganglijās utt.). Tas veicina acetilholīna ātru fermentatīvo hidrolīzi par holīnu un etiķskābi.

Acetilholīnesterāze 1 mijiedarbojas ar acetilholīnu galvenokārt 2 molekulas reģionos - anjonu un esterāzes centros. Acetilholīna pozitīvi uzlādētais ceturtā slāpekļa atoms elektrostatisko spēku dēļ ir saistīts ar anjonu centru, un tā karbonilgrupas ogleklis ir saistīts ar esterāzes centru (3.5. Att.).

Att. 3.5.Acetilholīna un antiholīnesterāzes zāles ar acetilholīnesterāzi (shēma).

Acīmredzot holīnerģiskā transmisija lielā mērā ir atkarīga no izdalītā acetilholīna koncentrācijas attiecības un acetilholīnesterāzes aktivitātes. Viena no ierosmes pārnešanas atvieglošanas iespējām ir acetilholīnesterāzes inhibīcija. Šim nolūkam t.s. antiholīnesterāze līdzekļus. To galvenie efekti ir saistīti ar

1 Acetilholīnesterāzi attīra un izolē kristāliskā formā; ir olbaltumviela.

ka šie līdzekļi bloķē acetilholīnesterāzi 1 un tāpēc novērš acetilholīna hidrolīzi. Tas izpaužas ar tā izteiktāku un ilgstošu iedarbību uz holīnerģiskajiem receptoriem (3.6. Att.). Tādējādi šīs zāles darbojas līdzīgi m-, n-holinomimetikiem, bet antiholīnesterāzes līdzekļu iedarbība notiek caur acetilholīnu. Dažām zālēm (piemēram, proserīnam) ir arī tieša holinomimetiska iedarbība.

Att. 3.6.Antiholinesterāzes zāļu darbības princips.

1 Antiholīnesterāzes līdzekļi inhibē arī holīnesterāzi (butirilholīnesterāzi, pseidoholinesterāzi), kas atrodas plazmā, glijas elementos, aknās utt. Butirilholīnesterāzes funkcija nav zināma. Jebkurā gadījumā ir skaidrs, ka tas nepiedalās acetilholīna hidrolīzē, ko atbrīvo nervu gali.

Pamatojoties uz antiholīnesterāzes zāļu un acetilholīnesterāzes mijiedarbības noturību, tos var iedalīt 2 grupās:

Es Atgriezeniskas zāles

Fizostigmīna salicilāts Proserin Galantamine hydrobromide

II. Neatgriezeniskas zāles 1 Armīns

Acetilholīnesterāzes inhibīcija notiek vielu mijiedarbības dēļ ar tām pašām fermenta vietām, ar kurām saistās acetilholīns (sk. 3.5. Att.). Dažas zāles mijiedarbojas ar anjonu un esterāzes centriem (proserīns), citas tikai ar anjonu (edrofonijs) vai tikai ar esterāzes centru (lielākā daļa fosfora organisko savienojumu). Turklāt hidrofobai mijiedarbībai ir nozīmīga loma antiholīnesterāzes aģentu saistīšanā ar acetilholīnesterāzi.

Novēršot acetilholīna hidrolīzi, antiholīnesterāzes līdzekļi pastiprina un pagarina tā muskarīnisko un nikotīnam līdzīgo iedarbību. M-holīns-

1 Papildus arminam neatgriezeniskas darbības vielām pieder arī citi antiholīnesterāzes līdzekļi no FOS grupas. Termins "neatgriezeniska iedarbība" tiek lietots nosacīti, jo šīs vielas ir ļoti lēni, bet tomēr atbrīvojas no saites ar acetilholīnesterāzi.

mimētiskais efekts izpaužas kā daudzu gludo muskuļu tonusa un saraušanās aktivitātes palielināšanās (varavīksnenes apļveida muskulis un acs ciliārais muskulis, bronhu muskuļi, kuņģa-zarnu trakta, žults ceļu utt.). Terapeitiskās devās antiholīneresterāzes zāles parasti izraisa bradikardiju, sirds darbs samazinās, ierosmes izplatīšanās ātrums pa sirds ceļiem palēninās. Asinsspiediens pazeminās. Ieviešot zāles lielās devās, var rasties tahikardija (ietekme uz sirdsdarbības ātrumu ir saistīta ne tikai ar tās m-holīnerģisko receptoru ierosmi, bet arī ar simpātisko gangliju, virsnieru dziedzera, holīnerģisko receptoru stimulēšanu. un iegarenās smadzenes centri).

Dziedzeru (bronhu, gremošanas, sviedru utt.) Sekrēciju ar holīnerģisko inervāciju pastiprina antiholīneresterāzes līdzekļi.

Nikotīnam līdzīgi efekti izpaužas saistībā ar neiromuskulāro transmisiju, veģetatīvajām ganglijām. Nelielās devās antiholīnesterāzes līdzekļi atvieglo ierosmes pārnešanu uz skeleta muskuļiem un veģetatīvajās ganglijās, un lielās devās tiem ir nomācoša iedarbība.

Nelielās devās antiholīnesterāzes līdzekļi stimulē centrālo nervu sistēmu (notiek elektroencefalogrammas desinhronizācija, tiek saīsināts vairāku refleksu reakciju laiks). Lielās un īpaši toksiskās devās šīs vielas nomāc centrālo nervu sistēmu.

Nozīmīga praktiska interese ir antiholīnesterāzes zāļu ietekme uz dažām acs funkcijām, kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa tonusu un kustīgumu, neiromuskulāro transmisiju un centrālo nervu sistēmu.

Antiholinesterāzes līdzekļi acu ietekmē šādi (3.7. Att.):

a) izraisīt skolēnu sašaurināšanos (1. mioze), kas saistīta ar varavīksnenes apļveida muskuļa m-holīnerģisko receptoru netiešu ierosmi (m. sfinktera pupillae) un šī muskuļa kontrakcija;

b) samazināt acs iekšējo spiedienu. Pēdējais ir miozes rezultāts. Tajā pašā laikā varavīksnene kļūst plānāka, acs priekšējās kameras leņķi atveras lielākā mērā un saistībā ar to intraokulārā šķidruma aizplūde caur varavīksnenes-radzenes leņķa telpām (strūklakām) uzlabojas sklēras (Šlemma kanāla) venozā sinusa;

c) izraisīt izmitināšanas spazmu. Šajā gadījumā vielas netieši stimulē ciliārā muskuļa m-holīnerģiskos receptorus (m. ciliaris), kam ir tikai holīnerģiska inervācija. Pēdējā kontrakcija atslābina ciliāru jostu (Zinn saišu), un šajā sakarā palielinās lēcas izliekums. Acs ir iestatīta uz tuvāko skatu punktu.

Antikolinesterāzes zāļu spēja pazemināt acs iekšējo spiedienu tiek plaši izmantota glaukomas ārstēšanā.

Antiholīnesterāzes medikamentiem ir stimulējoša iedarbība uz kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, kas notiek caur holīnerģiskās inervācijas m- un n-holīnerģiskajiem receptoriem un starpmuskulāro (auerbach) pinumu. Palielinās arī urīnpūšļa muskuļu tonuss un saraušanās aktivitāte. Šos efektus izmanto zarnu vai urīnpūšļa atonijas likvidēšanai.

Neiromuskulārās transmisijas atvieglošanas dēļ antiholīnesterāzes zāles ir efektīvas myasthenia gravis, kā arī antidepolarizējoša (konkurējoša) veida kurariformu zāļu antagonisti (skatīt 3.4. Nodaļu).

1 No grieķu valodas. mioze- aizvēršanās.

Att. 3.7.Iedarbība uz acīm vielām, kas ietekmē holīnerģisko inervāciju. Bultu skaits norāda intraokulārā šķidruma aizplūšanas intensitāti.

Zāļu izvēli nosaka to aktivitāte, spēja iekļūt audu barjerās, darbības ilgums, kairinošu īpašību klātbūtne un toksicitāte. Glaukomas gadījumā tiek izmantots proserīns (neostigmīna metilsulfāts), fizostigmīns, armīns (to šķīdumi tiek pilināti konjunktīvas maisiņā). Galantamīns nav parakstīts šim nolūkam, jo ​​tas ir kairinošs un izraisa konjunktīvas tūsku.

Resorptīvai darbībai (ar myasthenia gravis, zarnu un urīnpūšļa atoniju, pēc poliomielīta kā antidepolarizējošu kurariformu zāļu antagonisti) parasti izvēlas salīdzinoši maz toksiskus līdzekļus - proserīnu un galantamīnu, retāk fizostigmīnu.

Galantamīns (nivalīns) un fizostigmīns (terciārie amīni) iekļūst asins-smadzeņu barjerā. Šajā sakarā, ārstējot atlikušos efektus pēc atlikta poliomielīta, kad holīnerģiskās transmisijas aktivizēšana ir nepieciešama ne tikai perifērijā, bet arī centrālajā nervu sistēmā, tiek izmantots galantamīns.

Ir pierādījumi, ka progresējošas demences (piemēram, Alcheimera slimības) sākumposmā gados vecākiem cilvēkiem un vecums fizostigmīns uzlabo atmiņu. Galantamīnu 1 var izmantot tam pašam mērķim.

Fizostigmīnu lieto arī saindēšanās gadījumā ar m-antiholīnerģiskiem līdzekļiem un centrāli aktīvām vielām (piemēram, dažām psihotropām zālēm), kuru spektrā ir izteikta m-antiholīnerģiskā sastāvdaļa.

Lai iegūtu rezorbcijas efektu, var ordinēt arī piridostigmīna bromīdu (mestinonu) un oksazilu (ambenonija hlorīdu), kas darbojas ilgāk nekā proserīns.

Edrofonijs (tenzils) darbojas ļoti īslaicīgi un tiek izmantots kā antidepolarizējošu muskuļu relaksantu antagonists.

Iespējama saindēšanās ar antiholīnesterāzes zālēm. Tas galvenokārt ir saistīts ar lielas acetilholīna koncentrācijas uzkrāšanos organismā, kā arī ar tiešu holīnerģisko receptoru ierosmi. Visbiežāk saindēšanās tiek novērota, lietojot FOS 2, kas izteiktās lipofilitātes dēļ ātri uzsūcas jebkurā ievadīšanas ceļā (ieskaitot ādas lietošanu) un ilgstoši kavē acetilholīnesterāzi. Akūtai saindēšanās ar FOS gadījumā nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība. Pirmkārt, FOS jānoņem no injekcijas vietām. Ja tā ir āda vai gļotādas, tās rūpīgi jānomazgā ar 3-5% nātrija bikarbonāta šķīdumu. Kad vielas nonāk gremošanas traktā, kuņģis tiek mazgāts, tiek ievadīti adsorbenti un caurejas līdzekļi, un tiek nozīmētas augstas sifona klizmas. Šie pasākumi tiek veikti daudzas reizes, līdz izzūd izteiktas intoksikācijas izpausmes. Ja FOS iekļuvis asinīs, to izdalīšanās ar urīnu jāpaātrina (izmantojot piespiedu diurēzi). Efektīvas asins attīrīšanas metodes no FOS ir hemosorbcija, hemodialīze un peritoneālā dialīze.

Svarīga sastāvdaļa akūtas saindēšanās ārstēšanā ar FOS ir m-antiholīnerģisko līdzekļu (atropīna un atropīnam līdzīgu zāļu lietošana; sk. 3. nodaļu; 3.3.), Kā arī t.s. holīnesterāzes reaktivatori. Pēdējie ietver vairākus savienojumus, kas molekulā satur oksīma grupu (-NOH): dipiroksīms (trimedoksīma bromīds, TMB-4), izonitrosīns. Viņi mijiedarbojas ar FOS atlikumiem, kas saistīti ar acetilholīnesterāzi, atbrīvojot fermentu un atjaunojot tā fizioloģisko aktivitāti. Dipiroksīms, kas ir kvaternārs amonija savienojums, slikti iekļūst centrālajā nervu sistēmā, un terciārā amīna izonitrosīns darbojas labi.

Jāpatur prātā, ka holīnesterāzes reaktivatori ir efektīvi tikai tad, ja tos lieto pirmajās stundās pēc saindēšanās, vēlāk tie atjaunojas

1 Alcheimera slimības ārstēšanai ir ierosināts antiholīnesterāzes līdzeklis - rivastigmīns (Exelon). Smadzeņu acetilgrupa un butirilholīnesterāze ir tās inhibējošās darbības galvenie mērķi. Eksperimentā tika parādīts, ka rivastigmīns 10 reizes aktīvāk inhibē hipokampa un smadzeņu garozas acetilholīnesterāzi nekā perifērie audi (sirds, skeleta muskuļi utt.). Tā rezultātā daļēji tiek atjaunota nervu impulsu holīnerģiskā pārnešana uz centrālo nervu sistēmu. Zāļu kursa lietošana palīdz uzlabot pacientu stāvokli, samazinot Alcheimera slimības izpausmes.

2 FOS papildus vairākām zālēm ietver arī lielu insekticīdu grupu - līdzekļus, ko izmanto kukaiņu iznīcināšanai (lat. kukaiņi - kukainis, caedere - nogalināt) un citas lauksaimniecībā izmantojamas zāles (fungicīdi, herbicīdi, defolianti utt.). Tādi insekticīdi kā hlorofoss, karbofoss, dihlorvoss utt. Ir kļuvuši plaši izplatīti.

ielej tikai daļu acetilholīnesterāzes. Sakarā ar to, ka šo zāļu iedarbība neattīstās pietiekami ātri, saindēšanās gadījumā ar FOS ir ieteicams kombinēti lietot holīnesterāzes reaktivatorus un m-antiholīnerģiskos blokatorus. Ir parakstīti parenterāli holīnesterāzes reaktivatori. Ja nepieciešams, tos lieto vairākas reizes.

Turklāt jāveic simptomātiska terapija. Nepieciešams pastāvīgi kontrolēt pacienta elpošanu. Ņemot vērā, ka FOS izraisa dziedzeru hipersekrēciju, ir nepieciešams tualetēt mutes dobumu un noņemt sekrēciju no trahejas un bronhiem. Ja nepieciešams, izmantojiet mākslīgu vai mākslīgu elpināšanu. Ar psihomotoru uzbudinājumu tiek ievadīts hlorpromazīns, diazepāms, nātrija oksibutirāts un citas nomācošas darbības zāles.

3.3. IETEKMES IETEKME

UZ MUSKARĪNA SENSITĪVU HOLINORECEPTORIEM

3.3.1. NARKOTIKAS, KAS stimulē M-HOLINORECEPTORUS (M-HOLINOMETIKA VAI MUSKARINOMETISKAS NARKOTIKAS)

M-holinomimetikiem ir tieša stimulējoša iedarbība uz m-holīnerģiskajiem receptoriem. Atsauce uz šādām vielām ir alkaloīdu muskarīns, kam ir selektīva iedarbība uz m-holīnerģiskajiem receptoriem. Amanita muskarīns var izraisīt akūtu saindēšanos. To nelieto kā zāles.

Medicīnas praksē no m-holinomimetikiem visplašāk tiek izmantoti pilokarpīns un aceklidīns, kas ir terciārie amīni (sk. Ķīmiskās struktūras).

Pilokarpīns ir alkaloīds, kas atrodas Pilocarpus pennatifolius Jaborandi, dzimtene ir Dienvidamerika. Iegūti sintētiski; ir metilimidazola atvasinājums. Ir tiešs m-holinomimetisks efekts. Izraisa līdzīgas sekas kā novērojot autonomo holīnerģisko nervu kairinājumu (3.3. Tabula). Īpaši spēcīgi pilokarpīns palielina dziedzeru sekrēciju. Tas sašaurina skolēnu un samazina intraokulāro spiedienu. Turklāt tas izraisa izmitināšanas spazmu (skat. 3.7. Att.). Tādējādi šie parametri mainās tāpat kā tad, ja tiek pakļauti antiholīnesterāzes medikamentiem. Galvenā atšķirība ir tā, ka pilokarpīnam ir tieša ietekme uz acs muskuļu m-holīnerģiskajiem receptoriem, un antiholīneresterāzes vielas - netiešas, acetilholīnesterāzes inhibīcijas dēļ. Praktiskajā medicīnā pilokarpīnu lieto lokāli kā acu pilieni glaukomas ārstēšanai. Resorptīvai darbībai tas netiek izmantots.

Aceclidīns ir tiešas iedarbības sintētisks m-holinomimetiks. Tas ir 3-hidroksihinuklidīna esteris (skatīt struktūru). To lieto vietējai un rezorbējošai darbībai. Aceclidīns tiek nozīmēts glaukomai (var izraisīt zināmu konjunktīvas kairinājumu), kā arī kuņģa-zarnu trakta, urīnpūšļa, dzemdes atonijai.

Aceclidīna un citu m-holinomimetiku pārdozēšanas gadījumā par fizioloģiskiem antagonistiem tiek izmantoti m-antiholīnerģiskie līdzekļi (atropīns un atropīnam līdzīgi medikamenti).

Dažu vielu ķīmiskās struktūras, kas ietekmē muskarīna holīnerģiskos receptorus

3.3. Tabula.Daži m-holīnerģisko receptoru agonistu un antagonistu efekti

1 Efekts notiek caur NO (endotēlija relaksējošais faktors), kas veidojas, stimulējot endotēlija šūnu m-holīnerģiskos receptorus.

3.3.2. M-HOLINORECEPTORA BLOKĒŠANAS AĢENTI (M-HOLINOBLOKKERI VAI ATROPĪNIEM LĪDZĪGI AĢENTI)

M-holīnerģiskie blokatori ir vielas, kas bloķē m-holīnerģiskos receptorus. Tipisks un vislabāk pētītais šīs grupas pārstāvis ir atropīns. Šajā sakarā m-antiholīnerģiskos līdzekļus bieži sauc par atropīnam līdzīgiem medikamentiem. Galvenie m-holīnerģisko blokatoru efekti ir saistīti ar to, ka tie bloķē efektoru šūnu membrānu perifēros m-holīnerģiskos receptorus (postganglionisko holīnerģisko šķiedru galos). Turklāt tie bloķē m-holīnerģiskos receptorus centrālajā nervu sistēmā (ja tie iekļūst asins-smadzeņu barjerā).

M-holīnerģisko blokatoru darbības princips ir tāds, ka, bloķējot m-holīnerģiskos receptorus, tie novērš starpnieka acetilholīna 1 mijiedarbību ar tiem. M-antiholīnerģiskie līdzekļi samazina vai novērš kairinājuma sekas

1 Bloķējot presinaptiskos m-holīnerģiskos receptorus, m-holīnerģiskie blokatori nedaudz palielina acetilholīna izdalīšanos. Tomēr šī ietekme neizpaužas, jo postsinaptiskie m-holīnerģiskie receptori ir bloķēti.

Att. 3.8.Parastā belladonna (belladonna) -Atropa belladonna L. (satur alkaloīdus atropīnu, hiosciamīnu, skopolamīnu utt.).

holīnerģiskie (parasimpātiskie) nervi un vielu darbība ar m-holinomimetisko aktivitāti (acetilholīns un tā analogi, antiholīnesterāzes līdzekļi, kā arī muskarinomimetiskās vielas).

Ķīmiski m-antiholīnerģiskie līdzekļi ir terciārie amīni un kvaternāri amonija sāļi (sk. Struktūras). M-antiholīnerģisks bloķētājs ar augstu selektivitāti ir atropīns, alkaloīds, kas atrodas vairākos augos: belladonna (Atropa belladonna; att. 3.8), henbane (Hyoscyamus niger), dopings (Datura stramonium).Ķīmiski tas ir tropīna un D, ​​L-tropīnskābes 1 esteris (skatīt struktūru). Sintētiski iegūts. Spazmolītiskās īpašības ir īpaši izteiktas atropīnā. Bloķējot m-holīnerģiskos receptorus, atropīns novērš holīnerģisko (parasimpātisko) nervu stimulējošo iedarbību uz daudziem gludās muskulatūras orgāniem. Uz tā darbības fona samazinās kuņģa-zarnu trakta, žultsvadu un žultspūšļa, bronhu un urīnpūšļa muskuļu tonuss.

Atropīns ietekmē arī acs muskuļu tonusu. Varavīksnenes apļveida muskuļa m-holīnerģisko receptoru bloķēšanas sekas ir skolēna paplašināšanās (midriāze). Šķidruma aizplūde no acs priekšējās kameras vienlaikus ir sarežģīta, un var palielināties intraokulārais spiediens (īpaši glaukomas gadījumā). Ciliāru muskuļa m-holīnerģisko receptoru bloķēšana noved pie tā atslābināšanās, kā rezultātā palielinās ciliāru jostas (cinka saišu) spriedze un samazinās lēcas izliekums. Iestājas akomodācijas paralīze, un acs tiek iestatīta tālā redzes punktā (sk. 3.7. Att.).

Atropīna ietekme uz kardiovaskulārā sistēma izpaužas galvenokārt attiecībā uz sirdi. Notiek tahikardija, kas izskaidrojams ar vagusa nerva holīnerģiskās iedarbības samazināšanos uz sirdi. Uz šī fona dominē adrenerģiskās (simpātiskās) inervācijas tonis. Tajā pašā laikā tiek novērsti vai novērsti negatīvi refleksi uz sirdi, kuru efferentā loka ir vagusa nervi. Uzlabojas atrioventrikulārā vadīšana. Atropīns praktiski neietekmē asinsvadus un asinsspiedienu, bet tas novērš holinomimetisko vielu hipotensīvo iedarbību 2.

Vissvarīgākās atropīna īpašības ietver dziedzeru sekrēcijas nomākšanu - bronhu, nazofaringeālu, gremošanas (īpaši siekalu), sviedru

1 Atropīns ir L- un D-hiosciamīna maisījums.

2 Lielākās daļas trauku toni regulē tikai adrenerģiskā inervācija. Tajā pašā laikā šādos traukos ir m-holīnerģiski receptori, kas nesaņem inervāciju. Eksperiments parādīja, ka m-holīnerģiskie receptori atrodas endotēlijā, kuru ierosināšana izraisa vazodilatāciju. Pēdējais ir saistīts ar endotēlija relaksējošā faktora - NO.

un asaru. Tas izpaužas ar mutes dobuma, ādas gļotādas sausumu, balss tembra izmaiņām. Sviedru samazināšana var izraisīt ķermeņa temperatūras paaugstināšanos.

Papildus dziedzeru holīnerģiskās inervācijas bloķēšanai atropīns novērš holinomimetisko vielu stimulējošo iedarbību uz tiem. Stimulējošā iedarbība uz dažādu darbības mehānismu, tostarp biogēno (piemēram, histamīna) savienojumu dziedzeru sekrēciju pēc atropīna ievadīšanas būtiski nemainās. Tā paša iemesla dēļ piena dziedzeru sekrēcijas funkcija, kuru regulē hormoni, praktiski netiek traucēta.

Atropīnam ir zināma anestēzijas aktivitāte, kas tiek noteikta lokāli.

Atropīns novērš endogēnā acetilholīna un antiholīneresterāzes līdzekļu iedarbības izpausmi, kas saistīta ar centrālās nervu sistēmas m-holīnerģisko receptoru ierosmi. Saistībā ar centrālajām antiholīnerģiskajām īpašībām tas labvēlīgi ietekmē dažus kustību traucējumus (ar parkinsonismu), bloķējot ekstrapiramidālās sistēmas holīnerģiskos receptorus 1.

Atropīns labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, kā arī no gļotādām. Atropīns un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm. Zāles rezorbcijas ilgums ir apmēram 6 stundas. Vietēji lietojot acs gļotādai, izmitināšana tiek traucēta 3-4 dienas, midriāze saglabājas 7 dienas vai ilgāk.

Atropīnu lieto kā spazmolītisku līdzekli gludu muskuļu orgānu spazmām: gremošanas traktam, žultsvadiem. Pēc atropīna lietošanas spastiskas parādības, ko papildina sāpes (kolikas), samazinās vai pazūd. Tas ir efektīvs arī bronhu spazmas gadījumā.

Atropīna spēja samazināt dziedzeru sekrēciju tiek izmantota kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas, akūts pankreatīts, lai novērstu hipersalivāciju (ar parkinsonismu, saindēšanos ar smago metālu sāļiem).

Atropīna plaša lietošana tā sauktajai premedikācijai pirms operācijas ir saistīta arī ar tā spēju nomākt siekalu, nazofaringeālu un traheobronhiālu dziedzeru sekrēciju. Turklāt, bloķējot sirds m-holīnerģiskos receptorus (tā saukto vagolītisko efektu), atropīns novērš negatīvus refleksus sirdī, ieskaitot refleksu apstāšanās iespēju (piemēram, lietojot inhalācijas anestēziju, kas kairina augšējos elpceļus) .

M-antiholīnerģiskā darbība uz sirdi ir labvēlīga vagālas izcelsmes atrioventrikulārā blokā, dažos gadījumos ar stenokardiju.

Acu praksē atropīna midriātisko efektu izmanto diagnostikas nolūkos (tīklenes pārbaudei, izvēloties brilles) un vairāku acu slimību (iridociklīts uc) ārstēšanā.

Atropīns ir indicēts saindēšanās ārstēšanā ar m-holinomimetiskiem un antiholīneresterāzes līdzekļiem.

Atropīna blakusparādības galvenokārt ir tā m-antiholīnerģiskās iedarbības rezultāts. Visbiežāk tie izpaužas ar mutes dobuma sausumu, izmitināšanas pārkāpumu, tahikardiju. Iespējams intraokulārā palielināšanās

1 Ir īpaša vielu grupa, kas pārsvarā bloķē centrālās nervu sistēmas holīnerģiskos receptorus - centrālos antiholīnerģiskos līdzekļus. Tie ietver dažus anksiolītiskus līdzekļus (amizilu), vairākas vielas, ko lieto parkinsonisma ārstēšanai (ciklodols) utt.

spiediens (atropīns ir kontrindicēts glaukomas gadījumā), 1. aizcietējums, traucēta urinēšana.

Saindējoties ar atropīnu, tiek novēroti simptomi, kas saistīti ar holīnerģisko efektu nomākšanu un vielas ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Ir mutes dobuma, nazofarneksa gļotādas sausums, ko papildina traucēta rīšana, runa. Āda kļūst sausa. Ķermeņa temperatūra paaugstinās. Skolēni ir plaši, fotofobija ir raksturīga 2. Raksturīgs ir kustību un runas uztraukums, pavājināta atmiņa un orientācija, ir halucinācijas. Saindēšanās notiek pēc akūtas psihozes veida.

Atropīna saindēšanās biežāk notiek bērniem. Tās rodas, pārdozējot zāles vai ēdot augļus augiem augos, kas satur šo alkaloīdu (belladonna, henbane). Ārstēšana sastāv no neabsorbēta atropīna noņemšanas no kuņģa-zarnu trakta (kuņģa skalošana, tanīns, aktīvā ogle, fizioloģiskā šķīduma caurejas līdzekļi), paātrinot vielas izvadīšanu no organisma (piespiedu diurēze, hemosorbcija) un fizioloģisku antagonistu (piemēram, antiholīnesterāzes zāļu) lietošanu. kas labi iekļūst centrālajā nervu sistēmā) ... Ar izteiktu uzbudinājumu tiek noteikts diazepāms (sibazons), dažreiz īslaicīgas darbības barbiturāti. Pārmērīgas tahikardijas gadījumā ieteicams lietot β-blokatorus. Ķermeņa temperatūras pazemināšanās tiek panākta ar ārēju dzesēšanu. Vajadzības gadījumā tiek nodrošināta mākslīgā elpošana. Fotofobijas dēļ šādus pacientus ieteicams ievietot aptumšotā telpā.

No medikamentiem, kas satur atropīnu, tiek izmantoti arī belladonna (belladonna) preparāti, piemēram, ekstrakti (biezi un sausi).

Skopolamīns (L-hioscīns) ir arī dabiski atropīnam līdzīgi alkaloīdi. Ķīmiski tas ir skopīna un L-tropiskās skābes esteris. Satur skopolamīnu Scopolia carniolica un mazos daudzumos tajos pašos augos, kas satur atropīnu. Piemīt izteiktas m-antiholīnerģiskas īpašības. Ja atropīnam ir spēcīgāka ietekme uz sirdi, bronhiem un gremošanas traktu, tad skopolamīns - uz acīm un vairāku ekskrēcijas dziedzeru sekrēciju. Skopolamīnam ir īsāks efekts nekā atropīnam.

Skopolamīns būtiski atšķiras no atropīna ar ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Lietojot terapeitiskas devas, skopolamīns parasti izraisa sedāciju, miegainību un miegu. Depresīvi iedarbojas uz ekstrapiramidālo sistēmu un ierosmes pārnešanu no piramīdas ceļiem uz motoneuroniem.

To lieto tādām pašām indikācijām kā atropīns, tostarp premedikācijai pirms operācijas (parasti kombinācijā ar morfīnu), kā arī jūras slimības un gaisa slimības profilaksei (iekļautas Aeron tabletēs), dažreiz parkinsonismam.

Oftalmoloģiskajai praksei ir ierosināts sintētisks atropīnam līdzīgs medikaments homatropīns (tropīna un mandeļskābes esteris). Tas izraisa skolēnu paplašināšanos un akomodācijas paralīzi. Darbojas mazāk ilgstoši nekā atropīns (15-20 stundas).

Vēl īslaicīgāku efektu izraisa tropikamīds (2-6 stundas).

Platifilīns (metilpirrolizidīna atvasinājums) pieder arī alkaloīdu grupai, ko iegūst no augu izejvielām. Satur platlapju rūsā (Senecio platyphyllus). Runājot par m-antiholīnerģisko aktivitāti, tas ir zemāks par atropīnu. Nodrošina mērenu gangliju bloķēšanu un tiešu mio

1 Aizcietējums. No lat. obstipatio- pildījums.

2 Fotofobija. No grieķu valodas. phos,ģints. P. fotogrāfijas- gaisma, fobos- bailes, bailes.

tropiskā spazmolītiskā (papaverīnam līdzīgā) darbība. Nospiežot vazomotoru centru.

Platifilīnu galvenokārt lieto kā spazmolītisku līdzekli kuņģa, zarnu, žultsvadu un žultspūšļa, urīnizvadkanālu spazmām. Tas ir arī noteikts, lai samazinātu smadzeņu un koronāro asinsvadu patoloģiski palielināto tonusu. Dažreiz platifilīnu lieto oftalmoloģijā. Tas izraisa īsu zīlītes paplašināšanos. Tam ir maza ietekme uz izmitināšanu.

Atkarībā no iedarbības uz aci ilgumu, attiecīgās zāles var sakārtot šādā secībā: atropīns> skopolamīns> homatropīns> platifilīns> tropikamīds.

Sintētiskā narkotika metacīns ir monokvaterinārs amonija savienojums. Šajā sakarā tas slikti iekļūst asins-smadzeņu barjerā, un tāpēc visas tā sekas galvenokārt ir saistītas ar perifēro m-antiholīnerģisko darbību. Tas neietekmē centrālo nervu sistēmu. No atropīna tas atšķiras ar izteiktāku bronhodilatatora efektu. Ietekme uz aci ir daudz vājāka nekā atropīns.

Metacīns tiek izmantots rezorbējošai iedarbībai kā spazmolītisks līdzeklis bronhiālās astmas, peptiskās čūlas slimības, aknu kolikas ārstēšanai, premedikācijai anestezioloģijā (samazina bronhu dziedzeru sekrēciju, bloķē ierosmes pārnešanu no vagusa nerva uz sirdi, bronhiem).

Ceturtajos amonija savienojumos ietilpst arī ipratropija bromīds un troventols, kurus izmanto kā bronhodilatatorus (sk. 13. nodaļu).

Uzskaitītās zāles ir neselektīvi m-antiholīnerģiski līdzekļi. Tajā pašā laikā ir sintezētas zāles, kas bloķē galvenokārt m 1 -holinoreceptorus (piemēram, pirenzepīnu). Tos lieto kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas ārstēšanā (skatīt 15.3. Nodaļu).

3.4. IETEKMES IETEKME

PAR NIKOTĪNA SENSITĪVU HOLINORECPTORIEM

Nikotīna jutīgajiem holīnerģiskajiem receptoriem (n-holīnerģiskajiem receptoriem) lokalizācija ir dažāda. Viņi piedalās eferentu impulsu pārnešanā veģetatīvajās ganglijās, virsnieru smadzenēs, neiromuskulārajās sinapsēs, ķīmiskās uztveres un aferento impulsu ģenerēšanā miega glomerulā, kā arī starpneironālā ierosmes pārnešanā centrālajā nervu sistēmā.

Dažādas lokalizācijas n-holīnerģisko receptoru jutība pret ķīmiskajiem savienojumiem nav vienāda, kas acīmredzot ir saistīts ar atšķirībām to strukturālajā organizācijā. Tas ir pamats iespēju iegūt vielas ar dominējošu ietekmi uz veģetatīvajām ganglijām, neiromuskulāro sinapses holīnerģiskajiem receptoriem un centrālo nervu sistēmu.

Vielas, kas stimulē n-holīnerģiskos receptorus, sauc par n-holinomimetikiem (nikotinomimetikiem), bet blokatorus - par n-holīnerģiskiem blokatoriem (nikotīna blokatoriem).

3.4.1. NIKOTĪNU JUTĪGAS ZĀĻAS

HOLINORECEPTORI (H-HOLINOMETIKA)

Šajā grupā ietilpst nikotīna, lobelīna un citizīna alkaloīdi (sk. Ķīmiskās struktūras). Viņiem ir divfāziska ietekme uz n-holīnerģiskajiem receptoriem (ierosmes pakāpi aizstāj ar nomācošu efektu).

Nikotīns ir tabakas lapu alkaloīds (Nicotiana tabacum un Nicotiana rustica);ķīmiskā struktūra ir piridinimetilpirolidīns.

Tam nav terapeitiskas vērtības. To izmanto eksperimentālajā farmakoloģijā, lai analizētu vielu darbības mehānismu. Turklāt plaši izplatītās tabakas smēķēšanas dēļ toksikoloģiski svarīgas ir zināšanas par nikotīna farmakodinamiku un farmakokinētiku.

Nikotīns ietekmē gan perifēros, gan centrālos n-holīnerģiskos receptorus. Īpaši jutīgi pret to ir autonomo gangliju n-holīnerģiskie receptori, uz kuriem tam ir divfāžu efekts. Pirmo fāzi (ierosmi) raksturo ganglionisko neironu membrānu depolarizācija, otro (inhibīcija) izraisa konkurējoša antagonisms ar acetilholīnu. Nikotīns neietekmē acetilholīna sintēzi, izdalīšanos un hidrolīzi.

Nikotīnam ir izteikta stimulējoša iedarbība uz miega sinusa zonas ķīmijreceptoriem, ko papildina elpošanas un vazomotoru centru reflekss ierosinājums. Inhibīcijas fāze tiek novērota, kad asinīs uzkrājas augsta nikotīna koncentrācija.

Nelielās devās nikotīns uzbudina virsnieru dziedzeru hromaffīna šūnu n-holīnerģiskos receptorus un šajā sakarā palielina adrenalīna izdalīšanos, lielās devās tas rada pretēju efektu. Devās, kas ir ievērojami lielākas par tām, kas nepieciešamas autonomo gangliju ietekmēšanai, tas vispirms atvieglo un pēc tam kavē neiromuskulāro transmisiju.

Nikotīnam ir arī izteikta ietekme uz centrālo nervu sistēmu. Šajā gadījumā tiek novērota arī divfāžu darbība: ja to lieto mazās devās, dominē uztraukums un lielās devās - inhibīcija. Nikotīna ietekmes uz smadzeņu garozu rezultātā subjektīvais stāvoklis ievērojami mainās. Nikotīns spēcīgi uzbudina elpošanas centru (lielās devās tas kavē). Nikotīns lielās devās izraisa krampjus.

Nikotīna antidiurētiskais efekts ir saistīts arī ar tā centrālo darbību (acīmredzot, palielinās antidiurētiskā hormona izdalīšanās no hipofīzes aizmugurējās daivas).

Nikotīna ietekme uz dažādiem orgāniem un sistēmām ir atkarīga gan no perifērijas, gan no centrālā darbība.

Sirdsdarbības ātrums vispirms samazinās (vagusa nerva centra un intramurālo parasimpātisko gangliju ierosme), pēc tam palielinās (vielas stimulējošā iedarbība uz simpātiskajām ganglijām un adrenalīna izdalīšanās no virsnieru dziedzera).

Nelielās devās nikotīns paaugstina asinsspiedienu. Tas ir saistīts ar simpātisko gangliju un vazomotora centra ierosmi, adrenalīna izdalīšanās palielināšanos un vielas tiešo vazokonstriktora miotropo efektu.

Slikta dūša (centrālas izcelsmes) bieži rodas ar nikotīna darbību; ir iespējama vemšana. Zarnu kustīgums ir palielināts. Lielās devās nikotīns samazina zarnu tonusu.

Vispirms palielinās siekalu un bronhu dziedzeru sekrēcijas funkcija, kam seko apspiešanas fāze. Pamazām attīstās atkarība no nikotīna.

Nikotīns labi uzsūcas no gļotādām un ādas. Lielākā daļa ķermeņa notiek biotransformācija, galvenokārt aknās, bet arī nierēs un plaušās. Nikotīns un tā konversijas produkti tiek izvadīti ar urīnu pirmajās 10-15 stundās.Laktācijas laikā nikotīnu daļēji izdalās piena dziedzeri.

Akūtā saindēšanās ar nikotīnu gadījumā tiek novērota hipersalivācija, slikta dūša, vemšana un caureja. Bradikardiju aizstāj ar tahikardiju. Asinsspiediens ir

augsts, elpas trūkums pārvēršas par elpošanas nomākumu. Sākumā skolēni tiek sašaurināti, pēc tam paplašināti. Ir redzes traucējumi, dzirdes traucējumi un krampji. Palīdzība galvenokārt ir vērsta uz elpošanas saglabāšanu, jo nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes. Visvairāk ieteicams nodrošināt mākslīgo elpināšanu tik ilgi, cik nepieciešams nikotīna detoksikācijai.

Hroniska saindēšanās ar nikotīnu parasti ir saistīta ar tabakas smēķēšanu. Tomēr jāpatur prātā, ka tabakas dūmi satur citas toksiskas vielas. Hroniskas saindēšanās simptomi ir diezgan dažādi. Tipiski iekaisuma procesi elpošanas trakta gļotādas. Tiek novērota hipersalivācija. Kuņģa sulas skābums var samazināties. Resnās zarnas kustīgums ir palielināts.

Starp asinsrites izmaiņām papildus asinsspiediena paaugstināšanai un sirdsdarbības ātruma palielināšanai var būt arī ekstrasistoles, paroksizmāla tahikardija... Nikotīns bieži veicina stenokardijas lēkmju attīstību un dažreiz vājina redzi. No augstākas nervu aktivitātes puses tiek novērotas nopietnas izmaiņas.

Tabakas smēķēšana ir ļoti kaitīga veselībai. Tas veicina koronāro sirds slimību, plaušu vēža, hroniska bronhīta, plaušu emfizēmas un citu attīstību. Priekšlaicīga mirstība un invaliditāte palielinās cilvēkiem, kuri ļaunprātīgi izmanto tabakas smēķēšanu.

No n-holinomimetikiem dažreiz kā zāles lieto lobelīnu un citizīnu, kas ir refleksas darbības elpošanas stimulatori.

Lobelīns - alkaloīds, kas atrodams augā Lobelia inflata. Pēc ķīmiskās struktūras tas pieder terciārajiem amīniem. Tam ir holinomimetisks efekts uz miega glomerulu receptoriem un refleksīvi stimulē elpošanas centru (un virkni citu iegarenās smadzenes centru). Pirmkārt, tas īsi pazemina asinsspiedienu (tiek aktivizēti vagusa nervu centri un gangliji), un pēc tam to palielina (galvenokārt stimulējošās iedarbības dēļ uz simpātiskajām ganglijām un virsnieru dziedzeri).

Izteiktāks elpošanas uzbudinājums tiek novērots, ieceļot citizīnu, alkaloīdu, kas atrodas slotu augos (Cytisus laburnum) un termopsi (Thermopsis lanceolata).

Saskaņā ar ķīmisko struktūru citizīns pieder sekundārajiem amīniem. Saskaņā ar galvenajiem darbības veidiem, kas saistīti ar n-holīnerģisko receptoru stimulēšanu,

loģiski Lobelīnam. Lielā koncentrācijā šie alkaloīdi kavē n-holīnerģiskos receptorus. 0,15% citizīna šķīdums ir pieejams ar nosaukumu cytiton.

Abas zāles dažreiz lieto elpošanas stimulēšanai (ja tiek saglabāta elpošanas centra refleksā uzbudināmība). Ievada intravenozi. Viņu darbība ir ļoti īslaicīga.

Turklāt abus alkaloīdus lieto kā galveno sastāvdaļu vairākām zālēm, kas atvieglo tabakas smēķēšanas atmešanu (citizīns ir Tabex tabletēs, lobelīns ir Lobesil tabletēs).

3.4.2. Narkotikas, kas bloķē nikotīnu jutīgus kolinoreceptorus un ar tiem saistītus (vai) jonu kanālus

Šajā grupā ietilpst gangliju blokatori, neiromuskulārie sinapses blokatori un daži centrālie antiholīnerģiskie līdzekļi.

a) Līdzekļi, kas bloķē ierosmes pārnešanu autonomajās ganglijās (gangliju blokatori)

Gangliju bloķējošie līdzekļi bloķē simpātiskās un parasimpātiskās ganglijas, kā arī virsnieru smadzeņu un miega glomerulus šūnu n-holīnerģiskos receptorus (3.9. Att.).

Ķīmiski galvenos gangliju blokatorus var attēlot šādas grupas (skatīt struktūras).

1. Biskvaterinārie amonija savienojumi Benzoheksonijs 1 Pentamīna gigronijs

2. Terciārie amīni Pirilēns 2 Pačikarpinas hidrojodīds

1 Līdzīgas zāles diodīdu un dibromīdu veidā ražo ar nosaukumiem: heksametonijs, heksonijs utt.

2 Līdzīgas zāles bitartrāta formā tiek ražotas ārzemēs ar nosaukumu pempidīns un citi.

Att. 3.9.Iespējamās saistīšanās vietas agonistiem un antagonistiem.

Saskaņā ar darbības mehānismu gangliju blokatorus, ko izmanto medicīnas praksē, klasificē kā antidepolarizējošas vielas. Ir pierādījumi, ka vairāki gangliju blokatori (heksonijs, pirilēns) bloķē atvērtos jonu kanālus, nevis n-holīnerģiskos receptorus. Tajā pašā laikā atsevišķi gangliju blokatori (piemēram, arfonāde) bloķē n-holīnerģiskos receptorus (tā sauktās holīnerģisko receptoru atpazīšanas vietas; 3.10. Att.).

Galvenie efekti, kas novēroti ar gangliju blokatoru rezorbcijas darbību un kuriem ir farmakoterapeitiska nozīme, ir šādi. Simpātisko gangliju nomākšanas rezultātā asinsvadi(arteriālais un venozais), arteriālais un venozais spiediens samazinās. Perifēro trauku (piemēram, apakšējo ekstremitāšu trauku) paplašināšanās noved pie asinsrites uzlabošanās attiecīgajās zonās. Traucēta impulsu pārnešana parasimpātiskajās ganglijās izpaužas ar siekalu dziedzeru, kuņģa dziedzeru sekrēcijas nomākšanu, gremošanas trakta kustīgumu kavēšanu. Gangliju blokatoru bloķējošā iedarbība uz veģetatīvajām ganglijām ir reflekso reakciju uz iekšējiem orgāniem nomākšanas iemesls.

Jāpatur prātā, ka gangliju bloķējošā efekta smagums ir tieši proporcionāls attiecīgo centru sākotnējam tonim. Tādējādi, ja eksperimentā tiek iznīcināti vazomotorie centri, gangliju blokatori neizraisīs arteriālā spiediena pazemināšanos. Gluži pretēji, ar augstu adrenerģiskās (simpātiskās) inervācijas toni efekts tiks skaidri izteikts.

Ir divu veidu narkotikas. Daži no tiem ir paredzēti ilgstoša lietošana. Galvenās prasības šādām vielām ir šādas. Tiem jābūt ļoti spēcīgiem, lietojot dažādus ievadīšanas veidus, ilgu darbības laiku, zemu toksicitāti un bez nopietnām blakusparādībām. Vēlams, lai pieradums pie viņiem attīstītos pēc iespējas lēnāk vai nenotiktu vispār.

No šīm zālēm ērtāk ilgstošai lietošanai ir terciārie amīni, piemēram, pirilēns (pempidīna tosilāts). Tas labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta, tam ir izteikta aktivitāte un ievērojams darbības ilgums (8 stundas vai vairāk). Aktivitātes ziņā tas ir līdzīgs benzoheksonijam (skatīt zemāk), bet mazāk toksisks. Izrakstot terciāros amīnus, jāpatur prātā, ka atšķirībā no kvaternārajiem amonija sāļiem tie labi iekļūst asins-smadzeņu barjerā. Šis īpašums var parādīties

Att. 3.10.Galvenā antiholīnerģisko līdzekļu darbības lokalizācija. Parādīti tikai miega sinusa zonas postsinaptiskie un n-holīnerģiskie receptori.

to negatīvās ietekmes uz centrālās nervu sistēmas funkcijām iemesls (lietojot pirilēnu, dažreiz tiek novēroti pārejoši garīgi traucējumi, trīce utt.).

Terciārie amīni ietver arī pachicarpine hydroiodide gangliju blokatoru. Tas ir alkaloīda sāls, kas atrodas Sophora platypus (Sophora pachycarpa). To raksturo zema gangliju bloķējošā aktivitāte un īss darbības ilgums. Tam ir arī stimulējoša iedarbība uz miometriju. Labi uzsūcas no tievās zarnas.

Biskvaterinārais amonija sāls - benzoheksonijam ir diezgan augsta aktivitāte, izteikta darbības selektivitāte, bet iedarbības ilgums ir mazs (3-4 stundas). Turklāt benzoheksonijs slikti uzsūcas kuņģa-zarnu traktā. Šajā sakarā ir vēlams

terālais ievads, kas ir tā būtiskais trūkums. Pentamīnam (azametonija bromīds, pendiomīds) ir līdzīgas īpašības. Aktivitātes un darbības ilguma ziņā tas ir nedaudz zemāks par benzoheksoniju.

Aplūkotos gangliju bloķējošos līdzekļus lieto peptiskas čūlas slimības, endarterīta iznīcināšanas, plaušu tūskas, artēriju embolijas gadījumā, reti - hipertensija(galvenokārt hipertensīvās krīzēs).

Praktiskajai medicīnai, narkotikām īslaicīga lietošana.Šajā gadījumā parasti tiek izmantoti gangliju blokatori, kas izraisa īslaicīgu efektu (10-20 minūtes). Tie ietver higroniju un arfonādi (trimetafāna kamporsulfonāts 1). Tāpat kā citi gangliju blokatori, tie pazemina asinsspiedienu galvenokārt simpātisko gangliju nomākšanas dēļ. Arfonad arī veicina histamīna izdalīšanos, un tam ir zināms tiešs miotropisks vazodilatējošs efekts. Gigroniju raksturo selektīvāka gangliju bloķējoša darbība. Turklāt tas ir 5-6 reizes mazāk toksisks nekā arfonāde.

Īsas darbības gangliju blokatori tiek izmantoti kontrolētai hipotensijai. Tos injicē vēnā pa pilienam vai frakcionēti. Pēc vielu ieviešanas pārtraukšanas asinsspiediens ātri (pēc 10-15 minūtēm) sasniedz sākotnējo līmeni. Operācijā kontrolēta hipotensija veicina sirds un asinsvadu operācijas un uzlabo asinsriti perifēros audos. Asinsspiediena pazemināšanās un asiņošanas samazināšanās no ķirurģiskā lauka traukiem atvieglo tādas operācijas kā tireoidektomija, mastektomija utt. Neiroķirurģijā ir svarīgi, lai šo vielu hipotensīvais efekts mazinātu smadzeņu tūskas veidošanās iespēju.

Turklāt gangliju blokatoru lietošana zināmā mērā novērš negatīvu refleksu iespējamību uz sirdi, asinsvadiem un citiem iekšējiem orgāniem, kas var rasties ķirurģiskas iejaukšanās laikā.

Blakusparādība, kas novērota, lietojot gangliju blokatorus, galvenokārt ir saistīta ar autonomo gangliju nomākšanu. Ortostatiskais sabrukums ir viena no tipiskām blakusparādībām. Tas attīstās, strauji mainoties ķermeņa stāvoklim telpā (piemēram, pārejot no horizontālas uz vertikālu stāvokli, kad ir izteikta un strauja asinsspiediena pazemināšanās). Ģībonis var rasties pārmērīgas hipotensijas dēļ. Lai novērstu ortostatisko sabrukumu, pacientiem pēc zāļu lietošanas ieteicams gulēt 2 stundas.Lietojot gangliju blokatorus, bieži tiek novērota kuņģa-zarnu trakta kustību nomākšana, kas var izraisīt aizcietējumus (aizcietējumus). Nav izslēgta paralītiskā ileusa iespējamība 2. Var būt midriāze, izmitināšanas traucējumi, disartrija 3, disfāgija 4, urīna aizture.

Nopietnas komplikācijas ar gangliju blokatoriem ir reti. Nāves gadījumi parasti ir saistīti ar elpošanas nomākumu. Palīdzība ar gangliju blokatoru pārdozēšanu ir skābekļa piegāde, mākslīgā elpošana, analeptisko līdzekļu lietošana, kā arī proserīna, kas ir šo vielu antagonists, ievadīšana. Lai paaugstinātu asinsspiedienu, jālieto α-adrenomimetikas līdzekļi (skat. 4. nodaļu; 4.1.). Vielas

1 Arfonādē pozitīvi uzlādēts sēra atoms spēlē katjonu centra lomu.

2 Zarnu aizsprostojums (volvulus). No grieķu valodas. eileo- pagriežos.

3 Izteikt runas traucējumus. No grieķu valodas. dis- negācija, artroo- Es savienoju, artikulēju.

4 Rīšanas traucējumi. No grieķu valodas. fāgija- ēšana.

ierosinoši m-holīnerģiskie receptori (piemēram, karbaholīns, aceklidīns) var būt noderīgi, pārkāpjot izmitināšanu, paplašinātos zīlītes, kā arī kavējot kuņģa-zarnu trakta kustīgumu, urīnpūšļa atoniju.

Ilgstoši lietojot gangliju blokatorus, parasti rodas atkarība no tiem (no pirilēna lēnāk nekā no kvaternārajiem amonija savienojumiem).

Gangliju bloķējošās vielas ir kontrindicētas hipotensijas, smagas aterosklerozes, koronārās asinsrites nepietiekamības, glaukomas, nieru darbības pavājināšanās, organisko miokarda bojājumu gadījumā.

EUGENE VENTSESLAVOVICH PELIKAN (1824-1884).

Pazīstams ar savu darbu pie kurāra un strofanta preparātu darbības mehānismu izpētes.

b) Zāles, kas bloķē neiromuskulāro transmisiju (kurariformas zāles vai 1. perifērijas darbības muskuļu relaksanti)

Šīs farmakoloģisko līdzekļu grupas galvenais efekts ir skeleta muskuļu relaksācija neiromuskulārās transmisijas bloķējošas iedarbības rezultātā. Sākotnēji šādas īpašības tika konstatētas kurārā, tāpēc šīs grupas vielas sauc par kurārai līdzīgām vielām.

Kirare ir ekstrakts, kas iegūts no šīs sugas augiem Strychnos un Hondodendrs, aug Dienvidamerikā (skat. 1.8. attēlu). Gadsimtiem ilgi kurare tiek izmantota kā bultiņu inde. XX gadsimta 40. gados. to sāka izmantot medicīnā (skat.

Curare satur ievērojamu skaitu dažādu alkaloīdu; viens no galvenajiem ir tubokurarīns (atbilstošās zāles iegūst no augu materiāliem). Turklāt ir zināmi vairāki citi kurariformu preparāti - sintētiski, daļēji sintētiski un iegūti no augiem. Visi no tiem bloķē ierosmes pārnešanu no kustības nerviem uz skeleta muskuļiem.

Pēc ķīmiskās struktūras lielākā daļa kurariformu pieder pie kvaternāriem amonija savienojumiem. Visplašāk lieto šādas zāles: tubokurarīna hlorīds 2, pankuronija bromīds, pipuronija bromīds, atrakūrijs, ditilīns 3.

Ceturkšņa amonija savienojumiem ir 2 katjonu centri (pozitīvi uzlādēti slāpekļa atomi). Kurariforma aktivitāte ir atkarīga no koncentrācijas

1 Muskuļu relaksanti ir vielas, kas atslābina muskuļus. No grieķu valodas. mys- muskuļi un lat. relaxatio- vājināšanās. Kopā ar perifērās iedarbības muskuļu relaksantiem ir centrālās darbības muskuļu relaksanti, piemēram, midokalms (tolperizons), sirdaluds (tizanidīns), diazepāms (skatīt anksiolītiskos līdzekļus).

2 Sinonīms: tubarīns. Tubokurarīnā viens slāpekļa atoms ir ceturtējais un otrs ir terciārs.

3 Līdzīgas zāles dihlorīdu un dibromīdu formā ir zināmas ar nosaukumiem: suksametonija hlorīds, klausīšanās, miorelaksīns, sukcinilholīnija hlorīds utt.

lādiņa koncentrācija katjonu centros, tos skrīnējošo radikāļu raksturs, attālums starp slāpekļa atomiem, kā arī no molekulas centrālās daļas struktūras. Katjonu centru dēļ tiek veikta vielu polārā mijiedarbība ar n-holīnerģisko receptoru anjonu struktūrām. Turklāt lomu spēlē nepolāri savienojumi. Tiek uzskatīts, ka attālums starp katjonu centriem ir

mi atspoguļo n-holīnerģisko receptoru anjonu struktūru attālumu viens no otra. Lielākajai daļai kurariformu aģentu optimālais attālums starp slāpekļa atomiem ir 1,4-1,5 nm (14-15,5 nm)Ǻ; atbilst 10 oglekļa atomu ķēdes garumam). Zināmas zāles ar atšķirīgu attālumu starp katjonu centriem, kas var būt saistīts ar nevienlīdzīgu attālumu starp holīnerģisko receptoru anjonu centriem.

Kurariformas zāles nomāc neiromuskulāro transmisiju postsinaptiskās membrānas līmenī, mijiedarbojoties ar gala plākšņu n-holīnerģiskajiem receptoriem. Tomēr dažādu kurariformu izraisītu neiromuskulāro bloku ģenēze var atšķirties. Tas ir pamats kurariformu zāļu klasifikācijai. Pamatojoties uz darbības mehānismu, tos var attēlot šādas galvenās grupas (3.11. Att.).

1) Antidepolarizējoši (nedepolarizējoši) medikamenti Tubokurarīna hlorīds Pankuronija bromīds Pipekuronija bromīds

2) Depolarizējošie līdzekļi Ditilins

Antidepolarizējošas zāles bloķē n-holīnerģiskos receptorus un novērš acetilholīna depolarizējošo iedarbību. Bloķējošajai iedarbībai uz jonu kanāliem ir sekundāra nozīme. Antidepolarizējošie līdzekļi var būt konkurējoši un nekonkurējoši n-antiholīnerģiski antagonisti. Tātad ietekme uz n-holīnerģiskajiem receptoriem ir iespējama patiesa konkurējoša antagonisms starp kurariformu vielu (piemēram, tubokurarīnu) un acetilholīnu. Ja uz tubokurarīna izraisītās neiromuskulārās blokādes fona gala plāksnes n-holīnerģisko receptoru reģionā acetilholīna koncentrācija ir ievērojami palielināta, tas novedīs pie neiromuskulārās transmisijas atjaunošanās (konkurējošais acetilholīns izspiest ar holīnerģiskajiem receptoriem saistīto tubokurarīnu). Ja šajā gadījumā tubokurarīna koncentrācija atkal tiek palielināta līdz noteiktām vērtībām, atkal notiks bloķējošais efekts. Curariform aģenti, kas darbojas pēc šī principa, tiek saukti par konkurētspējīgiem. Konkurējošās zāles ietver arī pankuroniju (pavulonu), pipurkūriju (arduanu), vecuroniju un atrakūriju. Turklāt ir arī nekonkurējoša tipa zāles (piemēram, prestižālas). Šajā gadījumā šķiet, ka kurariforma zāles un acetilholīns mijiedarbojas ar dažādiem, bet saistītiem gala plāksnes receptoru substrātiem.

Antidepolarizējošu kurariformu zāļu darbība un darbības ilgums var mainīties anestēzijas zāļu ietekmē. Tātad ēteris un, mazākā mērā, fluorotāns pastiprina un pagarina antidepolarizējošo līdzekļu mioparalītisko efektu; slāpekļa oksīds un ciklopropāns neietekmē to aktivitāti. Ir iespējams nedaudz palielināt antidepolarizējošo zāļu bloķējošo iedarbību, ja tos lieto pret heksenāla vai tiopentāla nātrija fona.

Depolarizējošie līdzekļi (piemēram, ditilīns) uzbudina n-holīnerģiskos receptorus un izraisa noturīgu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju. Sākotnēji depolarizācijas attīstība izpaužas kā muskuļu raustīšanās - fascikulācijas (īslaicīgi tiek atvieglota neiromuskulārā transmisija). Pēc neilga laika rodas mioparalītisks efekts.

Atsevišķus kurariformu aģentus raksturo jaukta darbība(var kombinēt depolarizācijas un anti-depolarizācijas īpašības).

Att. 3.11.Kurariformu zāļu darbības mehānismi (skaidrojums tekstā).bet - antidepolarizējoši līdzekļi, mijiedarbojoties ar gala plāksnes holīnerģiskajiem receptoriem, stabilizē postsinaptisko membrānu; neiromuskulārā transmisija ir bloķēta;b - depolarizējošie līdzekļi, mijiedarbojoties ar gala plāksnes holīnerģiskajiem receptoriem, izraisa noturīgu postsinaptiskās membrānas depolarizāciju; neiromuskulārā transmisija ir bloķēta.

Kā atzīmēts, kurariformu zālēm galvenais ir to mioparālītiskais efekts. Pēc aktivitātes (salīdzinot vielu devas) galvenās zāles var sakārtot šādā secībā: pipuronijs> pankuronijs> tubokurarīns> ditilīns.

Kurariformas līdzekļi atslābina muskuļus noteiktā secībā. Lielākā daļa no tām galvenokārt bloķē sejas un kakla muskuļu, pēc tam ekstremitāšu un stumbra neiromuskulārās sinapses. Izturīgāka pret

vielu iedarbība elpošanas muskuļos. Pēdējā pagriezienā diafragma ir paralizēta, ko papildina elpošanas apstāšanās.

Svarīga īpašība ir tā sauktā mioparalītiskās darbības plašums.Šis ir diapazons starp devām, kurās vielas paralizē muskuļus, kuri ir visjutīgākie pret tām, un devām, kas nepieciešamas, lai pilnībā pārtrauktu elpošanu. Lietotajām zālēm ir raksturīgs neliels mioparalītiskās darbības plašums (piemēram, tubokurarīns, pankuronijs, pipuronijs).

Saskaņā ar mioparalītiskās darbības ilgumu kurariformu izraisītājus var nosacīti iedalīt 3 grupās: īslaicīgas darbības (5-10 minūtes) - ditilīns; vidējs ilgums (20-30 minūtes) - atracurium, vecuronium; ilgstošas ​​darbības (30-40 minūtes vai vairāk) - tubokurarīns, piperkuronijs, pankuronijs.

Kurariformu zāļu antagonistu izvēle balstās uz muskuļu relaksantu darbības mehānismu. Antidepolarizējošiem (konkurējošiem) līdzekļiem antiholīnesterāzes vielas (proserīns, galantamīns) ir aktīvi antagonisti. Pēdējais, bloķējot acetilholīnesterāzi, ievērojami palielina acetilholīna koncentrāciju sinaptiskajā spraugā. Tas, kā jau tika atzīmēts, noved pie kurariformu savienojumu pārvietošanas, kas saistīti ar n-holīnerģiskiem receptoriem, un atjauno neiromuskulāro transmisiju. Turklāt pimadīnu (4-aminopiridīnu) var izmantot kā antagonistu, kas veicina acetilholīna izdalīšanos no kustīgo nervu galiem.

Antagonistu darbībai nav piemērotu depolarizējošu līdzekļu. Šim nolūkam nevar lietot antiholīnesterāzes līdzekļus, jo tie ne tikai nenovērš depolarizējošo kurariformu zāļu bloķējošo iedarbību, bet parasti to pastiprina. Visplašāk izmantoto depolarizējošo līdzekli ditilīnu var pārtraukt, ievadot svaigas citrētas asinis, kas satur plazmas holīnesterāzi, kas hidrolizē ditilīnu.

Lielākajai daļai kurariformu zāļu ir augsta selektivitāte attiecībā uz neiromuskulārajām sinapsēm. Tomēr daži no tiem var ietekmēt citas holīnerģiskas sinapses. Daudzām anti-depolarizējošām vielām ir mērena gangliju bloķējoša aktivitāte (īpaši tubokurarīnam), viena no izpausmēm ir asinsspiediena pazemināšanās, kā arī nomācoša iedarbība uz miega sinusa zonas n-holīnerģiskajiem receptoriem un virsnieru dziedzeris. Dažām vielām (pankuronijs) ir atzīmēta izteikta m-antiholīnerģiska (vagolītiska) iedarbība uz sirdi, kas izraisa tahikardiju.

Tubokurarīns un dažas citas zāles var stimulēt histamīna izdalīšanos, ko papildina asinsspiediena pazemināšanās, bronhu muskuļu tonusa palielināšanās.

Depolarizējošas kurariformas zāles zināmā mērā ietekmē elektrolītu līdzsvars... Postinaptiskās membrānas depolarizācijas rezultātā kālija joni atstāj skeleta muskuļus un palielinās to saturs ārpusšūnu šķidrumā un asins plazmā. Tas var būt sirds aritmijas cēlonis.

Lietojot depolarizējošos līdzekļus pēc anestēzijas periodā, dažreiz rodas muskuļu sāpes, kuras tiek uzskatītas par muskuļu mikrotraumu rezultātu to fascikulāciju laikā, kas saistītas ar depolarizējošo zāļu iedarbību.

Depolarizējošiem līdzekļiem nav gangliju bloķējošas iedarbības. Lielās devās tie stimulē gangliju un virsnieru dziedzeru n-holīnerģiskos receptorus, palielinot asinsspiedienu.

Depolarizējošās kurariformas vielas stimulē skeleta muskuļu annulospirālās galotnes. Tas noved pie properoceptīvo šķiedru palielināta aferenta impulsa un var izraisīt monosinaptisko refleksu inhibīciju.

Lielākajai daļai kurariformu zāļu no kvaternāro amonija savienojumu grupas nav ietekmes uz centrālo nervu sistēmu (tās slikti iekļūst asins-smadzeņu barjerā).

Kurariformas zāles, kas ir kvaternāri amonija savienojumi, slikti uzsūcas kuņģa-zarnu traktā, tāpēc tos lieto parenterāli, parasti intravenozi.

Atsevišķas vielas organismā fermentatīvi noārdās. Iepriekš tika atzīmēts, ka ditilīnu hidrolizē plazmas holīnesterāze, kas ir saistīta ar tā darbības īsu ilgumu. Kurariformas zāles un to metabolīti tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm.

Kurariformas zāles plaši izmanto anestezioloģijā dažādu ķirurģisku procedūru laikā. Izraisot skeleta muskuļu relaksāciju, tie ievērojami atvieglo daudzas operācijas ar krūšu un vēdera dobuma orgāniem, kā arī ar augšējo un apakšējās ekstremitātes... Tos izmanto trahejas intubācijai, bronhoskopijai, dislokāciju mazināšanai un kaulu fragmentu samazināšanai. Turklāt šīs zāles dažreiz lieto stingumkrampju ārstēšanā, elektrokonvulsīvā terapijā.

Atkarībā no paredzamā ķirurģiskās iejaukšanās ilguma tiek ievadītas zāles ar nepieciešamo darbības ilgumu.

Kurariformu zāļu blakusparādības nav draudīgas. Asinsspiediens viņu ietekmē var pazemināties (tubokurarīns) un palielināties (ditilīns). Daudzām zālēm ir raksturīga tahikardijas (pankuronija) parādīšanās. Dažreiz ir sirds aritmijas (ditilīns), bronhu spazmas (tubokurarīns), palielinās acs iekšējais spiediens (ditilīns). Muskuļu sāpes ir raksturīgas depolarizējošām vielām. Personām ar ģenētiski noteiktu holīnesterāzes plazmas deficītu ditilīns var izraisīt ilgstošu apnoja (līdz 6-8 stundām vai ilgāk parasto 5-10 minūšu vietā).

Kurariformas zāles piesardzīgi jālieto aknu, nieru, kā arī vecumu slimību gadījumos.

Tabulas turpinājums.

Fizostigmīna salicilāts - Physostigmini salicylas	1-2 pilieni 0,25-1% šķīduma konjunktīvas dobumā; zem ādas 0,0005 g (0,1% šķīduma veidā)	Pulveris
Galantamīna hidrobromīds - Galanthamini hydrobromidum	Zem ādas 0,0025-0,005 g	1 ml 0,1% ampulas; 0,25%; 0,5% un 1% šķīdums
M-holinomimētiķi
Pilokarpīna hidrohlorīds - Pilocarpini hydrochloridum	Konjunktīvas dobumā 1-2 pilieni 1-4% šķīduma; 1-2% ziede	Pulveris; flakoni ar 5 un 10 ml 1% un 2% šķīduma; 1% un 2% acu ziede; acu plēves (satur 0,0027 g zāles)
Aceklidīns - Aceklidīns	Konjunktīvas dobumā 1-2 pilieni 2-5% šķīduma, zem ādas 0,002-0,04 g	Pulveris; ampulas ar 1 un 2 ml 0,2% šķīduma
M-antiholīnerģiskie līdzekļi
Atropīna sulfāts - Atropini sulfas	Iekšpusē, zem ādas, intramuskulāri un intravenozi 0,00025-0,0005 g; konjunktīvas dobumā 1-2 pilieni 0,5-1% šķīduma, ziede 1%	Pulveris; tabletes 0,0005 g; ampulas un šļirces caurules ar 1 ml 0,1% šķīduma; 1% acu ziede; acu plēves (satur 0,0016 g zāles)
Belladonna ekstrakts sauss - Extractum Belladonnae siccum	Iekšpusē un rektāli 0,02-0,04 g	Pulveris
Skopolamīna hidrobromīds - Scopolamini hydrobromidum	Ādas iekšpusē un zem tās 0,00025 g; konjunktīvas dobumā 1-2 pilieni 0,25% šķīduma	Pulveris; ampulas ar 1 ml 0,05% šķīduma
Platifilīna hidrotartrāts - Platyphyllini hidrotartras	Iekšpusē 0,003-0,005 g; zem ādas 0,002-0,004 g; konjunktīvas dobumā 1-2 pilieni 1-2% šķīduma	Pulveris; tabletes 0,005 g; ampulas ar 1 ml 0,2% šķīduma
Metacīns - Methacinum	Iekšpusē 0,002-0,004 g; zem ādas, intramuskulāri un intravenozi 0,0005-0,002 g	Tabletes 0,002 g; ampulas ar 1 ml 0,1% šķīduma
Gangliju blokatori
Pentamīns - Pentaminum	Intramuskulāri 0,05 - 0,1 g; intravenozi 0,01-0,025 g (lēns)	1 un 2 ml 5% šķīduma ampulas
Gigronijs - Higronijs	Intravenoza (pilienveida) 0,04-0,08 g	Flakoni un ampulas, kas satur 0,1 g zāles (pirms lietošanas izšķīdina)
Curariform fondi
Tubokurarīna hlorīds Tubokurarīna hlorīds	Intravenoza 0,0004-0 0005 g / kg	Ampulas ar 1,5 ml 1% šķīduma

c) zāles, kas nemaina impulsu pārraidi holīnerģiskajās sinapsēs

1. Kādi ir neizšķirotie holinomimētiķi:

a) acetilholīns

b) aceklidīns

c) karbahols (karbaholīns)

d) lobelīns

e) pilokarpīns

1. Nosaukums M-holinomimetikas:

a) acetilholīns

b) aceklidīns

c) karbahols (karbaholīns)

d) lobelīns

e) pilokarpīns

1. Nosauciet H-holinomimetiku:

a) acetilholīns

b) aceklidīns

c) karbahols (karbaholīns)

d) cititons

e) pilokarpīns

1. Pilokarpīns izraisa:

a) skolēna sašaurināšanās

b) skolēna paplašināšanās

c) izmitināšanas spazmas

d) izmitināšanas paralīze

1. -NO Kādas zāles tiek ievadītas acī pret glaukomu?

a) acetilholīns

b) atropīns

c) karbahols (karbaholīns)

d) lobelīns

e) pilokarpīns

1. Kā M-holinomimētiķi ietekmē sirds darbību?

a) palielināt uzbudināmību un automātismu

b) samazināt uzbudināmību un automātismu

c) palielināt vadītspēju atrioventrikulārajā mezglā

d) palēnina vadīšanu atrioventrikulārajā mezglā

e) izraisīt tahikardiju

f) izraisīt bradikardiju

1. Kā M-holinomimētiķi ietekmē eksokrīno dziedzeru darbību?

a) nemainās

b) stimulē sekrēciju

c) kavē sekrēciju

1. Kāda viela ir M-holīna mimētiku farmakoloģiskais antagonists?

a) acetilholīns

b) atropīns

c) nikotīns

d) lobelīns

e) pilokarpīns

1. Kādas vielas atvieglo smēķēšanas atmešanu?

a) skopolamīns

b) lobelīns

c) citizīns

d) atropīns

e) pilokarpīns

1. Netiešie holinomimetiki ietver:

a) M-holinomimetikas

b) H-holinomimetikas

c) acetilholīna presinaptiskas izdalīšanās stimulatori

d) acetilholīnesterāzes inhibitori

1. -NO Presinaptiskos acetilholīna izdalīšanās stimulatorus (ceruletīdu, cisaprīdu) lieto:

b) kuņģa parēze

d) kuņģa čūla

e) grūtniecība

1. -NO Presinaptiskie acetilholīna izdalīšanās stimulatori (ceruletīds, cisaprīds) ir kontrindicēti:

a) pēcoperācijas zarnu atonija

b) zarnu aizsprostojums

iekšā) Rentgena izmeklēšana Kuņģa-zarnu trakta

d) kuņģa čūla

e) grūtniecība

1. Kādas ir antiholīnesterāzes zāles:

a) acetilholīns

b) aceklidīns

c) galantamīns

d) neostigmīns (proserīns)

e) izonitrosīns

f) piridostigmīna bromīds (kalimīns)

1. -NO Kopējās indikācijas M-holinomimetikiem un antiholīnesterāzes līdzekļiem ir:

a) pēcoperācijas zarnu atonija

b) pēcoperācijas urīnpūšļa atonija

c) glaukoma

d) myasthenia gravis

e) vājums vispārēja darbība

1. Kāds ir antiholīnesterāzes zāļu darbības mehānisms?

a) acetilholīnesterāzes aktivitātes palielināšanās, kas noved pie acetilholīna līmeņa pazemināšanās holīnerģiskajās sinapsēs

b) acetilholīnesterāzes inhibīcija, kas izraisa acetilholīna uzkrāšanos holīnerģiskajās sinapsēs

c) palielināta acetilholīna izdalīšanās no presinaptiskajiem galiem

d) acetilholīna atbrīvošanās no presinaptiskajiem galiem nomākšana

1. -NO Ieplūstot acī, antiholīnesterāzes zāles izraisa:

a) skolēna sašaurināšanās

b) skolēna paplašināšanās

c) izmitināšanas spazmas

d) izmitināšanas paralīze

e) intraokulārā spiediena samazināšanās

f) paaugstināts acs iekšējais spiediens

1. Antiholīnesterāzes vielas izraisa:

a) palielināts skeleta muskuļu tonuss

b) gludo muskuļu tonusa palielināšana

c) pastiprināta siekalu dziedzeru sekrēcija

d) samazināta siekalu dziedzeru sekrēcija

e) intraokulārā spiediena samazināšanās

1. -NO Myasthenia gravis (muskuļu vājuma) ārstēšanai tiek noteikti šādi:

a) M-holinomimetikas

b) M-antiholīnerģiskie līdzekļi

c) antiholīnesterāzes līdzekļi

1. -NO Kādi antiholīnesterāzes līdzekļi labāk iekļūst centrālajā nervu sistēmā?

a) terciārā struktūra

b) kvartāra struktūra

c) caurlaidība centrālajā nervu sistēmā nav atkarīga no struktūras

1. -NO Ievērojiet neatgriezeniskas antiholīnesterāzes zāles:

a) neostigmīns (proserīns)

b) piridostigmīns

c) fizostigmīns

d) galantamīns

1. -NO Nosauciet acetilholīnesterāzes reaktivatorus:

a) trimedoksīna bromīds (dipiroksīms)

b) izonitrosīns

c) unitiols

d) ciklodols

e) aloksims

1. Acetilholīnesterāzes reaktivatoru iedarbība ir saistīta ar:

a) fermenta acetilholīnesterāzes aktivitātes atjaunošana

b) M-holīnerģisko receptoru ierosināšana

c) M-holīnerģisko receptoru blokāde

d) H-holīnerģisko receptoru blokāde

1. Kādas zāles lieto kā farmakoloģiskos antagonistus saindēšanās ar FOS?

a) acetilholīnesterāzes reaktivatori

b) acetilholīnesterāzes inhibitori

c) atropīns

d) pilokarpīns

1. Holinoblokatorus sauc:

a) zāles, kas atvieglo nervu impulsu pārnešanu holīnerģiskās sinapsēs

b) zāles, kas kavē nervu impulsu pārnešanu holīnerģiskās sinapsēs

c) zāles, kas nemaina nervu impulsu pārnesi holīnerģiskajā

1. Nosauciet M-antiholīnerģisko antagonistu ar sedatīvu darbību:

a) metocīnija bromīds (metacīns)

b) platifilīns

c) atropīns

d) homatropīns

e) skopolamīns

1. Kādas īpašības atropīnam ir atšķirībā no citiem M-antiholīnerģiskiem līdzekļiem?

a) stimulē elpošanas centru

b) ir nomierinoša iedarbība

c) izraisa garāko midriāzi un akomodācijas paralīzi

d) paplašina bronhus

e) izraisa tahikardiju

1. Atropīna cēloņi:

a) skolēna sašaurināšanās

b) skolēna paplašināšanās

c) izmitināšanas spazmas

d) izmitināšanas paralīze

e) intraokulārā spiediena samazināšanās

f) paaugstināts acs iekšējais spiediens

1. Midriāzes ilgums, lietojot atropīnu, ir:

a) 1-2 stundas

b) 1-2 dienas

c) 7-10 dienas

1. Atlasiet norādes par atropīna lietošanu:

a) glaukoma

b) iridociklīts (varavīksnenes iekaisums)

c) premedikācija (ievadīšana pirms anestēzijas)

d) saindēšanās ar antiholīnesterāzes zālēm

e) tahikardija

1. -NO Kādam M-antiholīnerģiskajam antagonistam ir tieša miotropiska spazmolītiska iedarbība uz gludajiem muskuļiem?

a) atropīns

b) metocīnijs (metacīns)

c) platifilīns

d) pirenzepīns

1. Kurš M-antiholīnerģiskais inhibitors selektīvāk nomāc kuņģa sekrēciju?

a) atropīns

b) metocīnijs (metacīns)

c) platifilīns

d) pirenzepīns (gastrocepīns)

1. Kādu M-antiholīnerģisko antagonistu lieto inhalācijām bronhu spazmas gadījumā?

a) atropīns

b) ipratropija bromīds (atrovents)

c) platifilīns

d) pirenzepīns (gastrocepīns)

100. -NO Kurš no uzskaitītajiem M-antiholīnerģiskajiem līdzekļiem ir alkaloīdi?

a) atropīns

b) hiosciamīns

c) ipratropija bromīds

d) pirenzepīns

e) platifilīns

101. -NO M-antiholīnerģisko līdzekļu sintētiskie preparāti ir:

a) atropīns

b) metocīnijs (metacīns)

c) ipratropija bromīds

d) pirenzepīns

e) platifilīns

102. Kādi augi satur alkaloīdu atropīnu?

a) henbane

b) dopings

c) belladonna

d) lapsa

e) maijpuķītes

103. Kā M-antiholīnerģiskie līdzekļi ietekmē sirds darbību?

a) nemainās

b) izraisīt tahikardiju

c) izraisīt bradikardiju

d) palielināt atrioventrikulāro vadītspēju

e) samazināt atrioventrikulāro vadītspēju

104. Kā M-antiholīnerģiskie līdzekļi ietekmē gludo muskuļu tonusu?

a) nemainās

b) samazināt

c) palielināt

105. Kā M-antiholīnerģiskie līdzekļi izmaina eksokrīno dziedzeru sekrēciju?

a) nemainās

b) samazināt

c) palielināt

106. -NO M-antiholīnerģisko līdzekļu ietekme uz termoregulāciju var izpausties:

a) siltuma pārneses samazināšanās un temperatūras paaugstināšanās

b) siltuma pārneses palielināšanās un temperatūras pazemināšanās

c) M-antiholīnerģiskie līdzekļi nikach neietekmē termoregulāciju

107. Vārds blakus efekti lietojot M-antiholīnerģiskos līdzekļus:

a) bradikardija

b) tahikardija

c) sausa mute

d) bagātīga siekalošanās

e) urinēšanas pārkāpums

108. Saindēšanās gadījumā ar atropīnu kā farmakoloģiskos antagonistus izmanto:

a) M-antiholīnerģiskie līdzekļi

b) atgriezeniskas iedarbības antiholīnesterāzes zāles

c) neatgriezeniskas darbības antiholīnesterāzes līdzekļi

d) H-antiholīnerģiskie līdzekļi

109. -NO Kuras no šīm zālēm ir gangliju blokatori?

b) trepijs (hygronium)

c) metocīnijs (metacīns)

d) suksametonijs (ditilīns)

e) pempidīns (pirilēns)

110. -NO Kādi ir īslaicīgas darbības gangliju blokatori:

a) heksametonijs (benzoheksonijs)

b) trepijs (hygronium)

c) imekhin (arfonad)

d) azametonijs (pentamīns)

e) pempidīns (pirilēns)

111. Gangliju blokatori ir zāles, kas bloķē:

d) visu veidu holīnerģiskie receptori

112. Izvēlieties iespējamās indikācijas gangliju blokatoru lietošanai?

a) sabrukt

b) hipertensīva krīze

c) plaušu tūska

d) kontrolēta hipotensija

e) kuņģa-zarnu trakta atonija

113. Nosauciet blakusparādības un komplikācijas, lietojot gangliju blokatorus:

a) ortostatiskais sabrukums

b) atoniskais aizcietējums

c) urīna aizture

d) paaugstināts asinsspiediens

e) sausa mute

114. Muskuļu relaksanti (kurariformi) ir zāles, kas bloķē:

a) Neiromuskulāro sinapsju H-holīnerģiskie receptori

b) autonomo gangliju H-holīnerģiskie receptori

c) M-holīnerģiskie receptori gludajos muskuļos

d) visu veidu holīnerģiskie receptori

115. -NO Perifēro muskuļu relaksantu priekštecis ir:

a) suksametonijs (ditilīns)

b) alkaloīds d-tubokurarīns

c) alkaloīdu atropīns

d) alkaloīds pachikarpīns

116. -NO Pārbaudiet to vispārīgās īpašības tubokurarīns un suksametonijs (ditilina):

a) bloķē veģetatīvās ganglijas

b) bloķē neiromuskulāro transmisiju

c) narkotiku darbību novērš neostigmīns (proserīns)

d) atropīns iznīcina zāļu darbību

e) anestēzijas ēteris pastiprina to iedarbību

117. Kādam nolūkam tiek izmantots suksametonijs (ditilīns)?

a) bronhu spazmas mazināšanai

b) atslābināt skeleta muskuļus

c) kausēšanai hipertensijas krīze

d) glaukomas ārstēšanai

e) ar psihomotoru uzbudinājumu

118. -NO Kāds līdzeklis jāizmanto konkurējošu antidepolarizējošu muskuļu relaksantu pārdozēšanas gadījumā?

a) atropīns

b) neostigmīns (proserīns)

c) izonitrosīns

d) suksametonijs (ditilīns)

e) azametonijs (pentamīns)

119. Nosauciet konkurējošos antidepolarizējošos muskuļu relaksantus:

a) pipuronijs (arduan)

b) pankuronijs (pavulons)

c) tubokurarīna hlorīds

e) dioksonijs

120. -NO Kādi ir īsas darbības muskuļu relaksanti (5-15 min):

a) pipuronijs (arduan)

b) pankuronijs (pavulons)

c) tubokurarīns

d) suksametonijs (ditilīns, klausīšanās)

e) mivakūrijs (mivacron)

121. -NO Kādi ir ilgstošas ​​darbības muskuļu relaksanti:

a) pipuronijs (arduan)

b) pankuronijs (pavulons)

c) tubokurarīns

d) suksametonijs (ditilīns, klausīšanās)

e) mivakūrijs (mivacron)

122. Antidepolarizējoši muskuļu relaksanti izraisa:

123. Depolarizējoši muskuļu relaksanti izraisa:

a) neiromuskulārās sinapses postsinaptiskās membrānas noturīga depolarizācija un receptoru desentizācija

b) neiromuskulārās sinapses postsinaptiskās membrānas receptoru bloķēšana un novērš acetilholīna depolarizējošo darbību

c) motoro neironu nomākšana centrālajā nervu sistēmā

124. -NO Kā mainās antidepolarizējošo muskuļu relaksantu ētera un halotāna (fluorotāna) mioparalītiskais efekts?

a) stiprināt un pagarināt

b) vājināt un saīsināt

c) nekādā veidā nemainās

125. P Norādiet antidepolarizējošo muskuļu relaksantu darbības iezīmes bērniem pirmajos dzīves gados:

a) ilgāk

b) rīkoties īsāk

c) bērni ir mazāk jutīgi

d) bērni ir jutīgāki

126. Norādiet depolarizējošu muskuļu relaksantu:

a) pipuronijs (arduan)

b) pankuronijs (pavulons)

c) tubokurarīna hlorīds

d) suksametonijs (ditilīns, klausīšanās)

e) melliktīns

127. Ar kādiem muskuļu relaksantiem antagonizē antiholīnesterāzes zāles?

a) depolarizējošs

b) antidepolarizējošs konkurences tips

c) ar visiem perifēro muskuļu relaksantiem

Holīnerģiskajās sinapsēs (parasimpātiskie nervi, preganglioniskās simpātiskās šķiedras, gangliji, visi somatiskie) ierosmes pārraidi veic starpnieks acetilholīns. Acetilholīns veidojas no holīna un acetilchenzīma A holīnerģisko nervu galu citoplazmā.

Holīnerģiskiem receptoriem, kurus uzbudina acetilholīns, ir nevienlīdzīga jutība pret dažiem farmakoloģiskiem līdzekļiem. Tas ir pamats tā saukto: 1) muskarīnjutīgo un 2) nikotīnjutīgo holīnerģisko receptoru, tas ir, M- un H-holinoreceptoru izvēlei. M-holīnerģiskie receptori atrodas efektora orgānu šūnu postsinaptiskajā membrānā postganglionisko holīnerģisko (parasimpātisko) šķiedru galos, kā arī centrālajā nervu sistēmā (garozā, retikulārajā veidošanās). H-holīnerģiskie receptori atrodas ganglija šūnu postsinaptiskajā membrānā visu preganglionisko šķiedru galos (simpātiskajās un parasimpātiskajās ganglijās), virsnieru smadzenēs, miega sinusa zonā, skeleta muskuļu gala plāksnēs un centrālajā nervu sistēmā ( neirohipofīzē, citas Renshaw šūnas). Jutība pret dažādu H-holīnerģisko receptoru farmakoloģiskajām vielām nav vienāda, kas ļauj izolēt gangliju H-holīnerģiskos receptorus un skeleta muskuļu H-holīnerģiskos receptorus.

ACETILHOLĪNA RĪCĪBAS MEHĀNISMS Mijiedarbojoties ar holīnerģiskajiem receptoriem un mainot to konformāciju, tilholīns maina postsinaptiskās membrānas caurlaidību. Ar aizraujošu acetilholīna efektu Na joni iekļūst šūnā, izraisot postsinaptiskās membrānas depolarizāciju. Tas izpaužas kā lokāls sinaptiskais potenciāls, kas, sasniedzot noteiktu vērtību, rada darbības potenciālu. Vietējais ierosinājums, kas ierobežots ar sinaptisko reģionu, izplatās visā šūnu membrānā (sekundārais kurjers - cikliskais guanozīna monofosfāts - cGMP).

Acetilholīna darbība ir ļoti īslaicīga, to iznīcina (hidrolizē) enzīms acetilholīnesterāze.

Zāles var ietekmēt šādus sinaptiskās transmisijas posmus:

1) acetilholīna sintēze;

2) starpnieka atbrīvošanas process;

3) acetilholīna mijiedarbība ar holīnerģiskiem receptoriem;

4) acetilholīna fermentatīvā hidrolīze;

5) acetilholīna hidrolīzes laikā veidotā holīna uztveršana ar presinapriskām beigām.

Holīnerģisko zāļu klasifikācija

I. M-, H-holinomimetiskie līdzekļi

Acetilholīns

Karboholīns

II. M-holinomimetiskie līdzekļi (antiholīnesterāzes līdzekļi, AChE) a) atgriezeniska darbība

Proserīns - galantamīns

Fizostigmīns - oksazils

Edrofonijs - piridostigmīns b) neatgriezeniska darbība

Fosfakols - armīns

Insekticīdi (hlorofoss, karbofoss, dihlorvoss)

Fungicīdi (pesticīdi, defolianti)

Ķīmiskās kara aģenti (sarīns, zamans, ganāmpulks)

III. M-holinomimētiķi

Pilokarpīns

Aceklidīns

Muscarine

IV. M- antiholīnerģiskie līdzekļi (atropīnu grupas zāles) a) nav

lektīva

Atropīns - skopolamīns

Platifilīns - metacīns

b) selektīvs (M-one - antiholīnerģiski līdzekļi)

Pirezipīns (gastrocepīns)

V. H-holinomimētiķi

Cititons

Lobelīns

Nikotīns

Vi. H-antiholīnerģiskie līdzekļi

a) gangliju blokatori

Benzoheksonijs - pirilēns

Gigronius - arfonāde

Pentamīns

b) muskuļu relaksanti

Tubokurarīns - pankuronijs

Anatruksoniy - ditilin

Analizēsim zāļu grupu, kas saistīta ar M-, H-holinomimetikiem. Aģenti, kas tieši stimulē M- un H-holīnerģiskos receptorus (M-, H-holinomimetikas līdzekļi), ir acetilholīns un tā analogi (karbaholīns). Acetilholīns ir starpnieks holīnerģiskās sinapsēs, ir holīna un etiķskābes esteris un pieder monokvaternāriem amonija savienojumiem.

Kā zāles tās praktiski neizmanto, jo tās darbojas strauji, ātri, gandrīz acumirklī, ļoti īsi (minūtes). Norīšana ir neefektīva, jo tā hidrolizējas. Hlorīda formā acetilholīnu izmanto eksperimentālajā fizioloģijā un farmakoloģijā.

Acetilholīnam ir tieša stimulējoša iedarbība uz M- un H-holīnerģiskajiem receptoriem. Ar acetilholīna sistēmisko darbību (intravenoza ievadīšana nav pieņemama, jo asinsspiediens strauji pazeminās) dominē M-holinomimetiskie efekti: bradikardija, vazodilatācija, bronhu, kuņģa-zarnu trakta muskuļu tonusa un saraušanās aktivitātes palielināšanās. Uzskaitītie efekti ir līdzīgi tiem, kas novēroti, stimulējot attiecīgos holīnerģiskos (parasimpātiskos) nervus. Notiek arī acetilholīna stimulējošā iedarbība uz autonomo gangliju H-holīnerģiskajiem receptoriem, taču to maskē M-holinomimetiskā darbība. Acetilhlīns izraisa stimulējošu iedarbību uz skeleta muskuļu H-holīnerģiskajiem receptoriem.

Saistībā ar iepriekš minēto nākotnē mēs pievērsīsimies antiholīnesterāzes zālēm. Antiholīnesterāzes zāles (AChE) ir zāles, kas darbojas, inhibējot, bloķējot acetilholīnesterāzi. Fermenta inhibēšanu papildina acetilholīna starpnieka uzkrāšanās sinapses reģionā, tas ir, holīnerģisko receptoru reģionā. Antiholinesterāzes līdzekļu ietekmē palēninās acetilholīna iznīcināšanas ātrums, kas ilgāk ietekmē Mi H-holīnerģiskos receptorus. Tādējādi šīs zāles darbojas līdzīgi kā M, H-holinomimētiķi, bet antiholīnesterāzes līdzekļu iedarbība notiek ar endogēnā (iekšējā) acetilholīna starpniecību. Tas ir galvenais antiholīneresterāzes līdzekļu darbības mehānisms. Jāpiebilst, ka šiem līdzekļiem ir arī zināma tieša stimulējoša iedarbība uz M, H-holīnerģiskajiem receptoriem.

Pamatojoties uz antiholīnesterāzes zāļu un acetilholsterāzes mijiedarbības stabilitāti, tās tiek sadalītas 2 grupās:

1) AChE ir atgriezeniskas darbības līdzeklis. Viņu darbība ilgst 2-10 stundas. Tie ietver: fizostigmīnu, proserīnu, galantamīnu un citus.

2) AChE ir neatgriezeniskas darbības veids. Šie līdzekļi ļoti spēcīgi saistās ar acetilholīnesterāzi daudzas dienas, pat mēnešus. Tomēr pakāpeniski, apmēram pēc 2 nedēļām, fermenta aktivitāti var atjaunot. Pie šiem līdzekļiem pieder: armīns, fosfakols un citi antiholīnesterāzes līdzekļi no fosfora organisko savienojumu grupas (insekticīdi, fungicīdi, herbicīdi, BOV).

Atgriezeniski darbojošos AChE aģentu grupas atsauces aģents ir PHYSOStigmine (tas jau ilgu laiku tiek izmantots kā ierocis un kā taisnīguma līdzeklis, jo saskaņā ar pārliecību no indes mirst tikai patiesi vainīgs cilvēks), kas ir dabīgais alkaloīds no Calabar pupiņām, ti, kaltētas nobriedušas sēklas rietumu Āfrikas kāpšanas kokā Physotigma venenosum. Mūsu valstī biežāk lieto PROZERIN (tabletes 0,015; ampulas 1 ml 0,05%, acu praksē - 0,5%; Proserinum), kas, tāpat kā citas šīs grupas zāles (galantamīns, oksazils, edrofonijs utt.). ), sintētisks savienojums. Pēc ķīmiskās struktūras neostigmīns ir vienkāršots fizostigmīna analogs, kas satur kvaternāru amonija grupu. Tas to atšķir no fizostigmīna. Sakarā ar visu uzskaitīto zāļu vienvirziena darbību tām būs gandrīz kopīgas sekas.

Liela praktiska interese ir par dabisko un sintētisko AChE līdzekļu iedarbību uz dažām funkcijām:

2) kuņģa-zarnu trakta tonuss un kustīgums;

3) neiromuskulārā transmisija;

4) urīnpūslis;

Vispirms pārbaudīsim proserīna ietekmi, kas saistīta ar tā ietekmi uz M-holīnerģiskajiem receptoriem. Antiholīnerģiskie līdzekļi, jo īpaši proserīns, acis ietekmē šādi:

a) izraisīt skolēna sašaurināšanos (mioze - no grieķu valodas - myosis - aizvēršanās), kas saistīta ar varavīksnenes apļveida muskuļa (m. sphincter puрillae) M-holīnerģisko receptoru ierosinātu ierosmi un šī muskuļa kontrakciju ;

b) samazināt intraokulāro spiedienu, kas ir miozes rezultāts. Tajā pašā laikā varavīksnene kļūst plānāka, acs priekšējās kameras leņķi atveras lielākā mērā, un šajā sakarā uzlabojas intraokulārā šķidruma aizplūde (reabsorbcija) caur Strūklakas telpām un Šlemmas kanālu.

c) proserīns, tāpat kā visi AChE, izraisa izmitināšanas (adaptācijas) spazmu. Šajā gadījumā aģenti netieši stimulē ciliāru muskuļa (m. Ciliaris) M-holīnerģiskos receptorus, kuriem ir tikai holīnerģiska inervācija. Šī muskuļa kontrakcija atslābina Zina saiti un attiecīgi palielina lēcas izliekumu. Lēca kļūst izliektāka, un acs ir iestatīta tuvākajā redzes punktā (tā labi neredz attālumu). Pamatojoties uz iepriekš minēto, kļūst skaidrs, kāpēc proserīnu dažreiz lieto oftalmoloģiskajā praksē. Šajā sakarā proserīns ir indicēts atvērta leņķa glaukomai (0,5% šķīdums 1-2 pilieni 1-4 reizes dienā).

Proserīnam ir stimulējoša ietekme uz kuņģa-zarnu trakta tonusu un kustību aktivitāti (peristaltiku), tādējādi uzlabojot satura kustību, uzlabojot bronhu tonusu (izraisa bronhu spazmu), kā arī urīnizvadkanālu tonusu un saraušanās aktivitāti. Vārdu sakot, AChE, it īpaši proserīns, palielina visu gludo muskuļu orgānu tonusu. Turklāt proserīns pastiprina ārējo sekrēcijas dziedzeru (siekalu, bronhu, zarnu, sviedru) sekrēcijas aktivitāti acetilholīna dēļ.

Kardiovaskulārā sistēma. Neserin parasti samazina sirdsdarbības ātrumu un mēdz pazemināt asinsspiedienu.

Proserīna lietošana klīniskajā praksē ir saistīta ar uzskaitītajiem farmakoloģiskajiem efektiem. Pateicoties tonizējošai iedarbībai uz zarnu un urīnpūšļa tonusu un saraušanās aktivitāti, zāles lieto, lai likvidētu pēcoperācijas zarnu un urīnpūšļa atoniju. Tas nozīmē tablešu vai injekcijas veidā zem ādas.

PROSERĪNA (ACHE) IETEKME RĪCĪBĀ UZ N-HOLINORECEPTORIEM (NIKOTĪNAM LĪDZĪGI EFEKTI). Proserīna nikotīnam līdzīgā iedarbība izpaužas kā atvieglojums:

1) neiromuskulārā transmisija

2) uztraukuma pārnešana veģetatīvajās ganglijās Tā rezultātā proserīns ievērojami palielina skeleta muskuļu kontrakcijas spēku, un tādēļ tas ir paredzēts lietošanai pacientiem ar myasthenia gravis. Miasthenia gravis ir neiromuskulārā slimība ar diviem raksturīgiem paralēliem procesiem:

a) sakāve muskuļu audi pēc polimiozīta veida (autoimūnas slimības);

b) sinaptiskās vadīšanas, sinaptiskā bloka bojājumi (acetilholīna sintēze ir mazāka, grūtības tās izdalīšanās procesā, nepietiekama receptoru jutība). Klīnika: muskuļu vājums un smags nogurums. Turklāt zāles neiroloģiskajā praksē lieto paralīzes, parēzes gadījumā, kas rodas pēc mehāniskas traumas, pēc atlikta poliomielīta (atlikušie efekti), encefalīta, neirīta redzes nervs, ar neirītu. Sakarā ar to, ka proserīns atvieglo uztraukuma pārnešanu autonomajās ganglijās, tas ir paredzēts saindēšanai ar gangliju blokatoriem. Turklāt proserīns ir efektīvs pret muskuļu relaksantu (muskuļu vājums, elpošanas nomākums) pārdozēšanu ar antidepolarizējošu iedarbību (i.v. līdz 10-12 ml 0,05% šķīduma), piemēram, d-tubokurarīnu. Dažreiz proserīnu izraksta par darba nespēku (agrāk biežāk, tagad ļoti reti). Kā redzat, narkotikai ir plašs darbību klāsts, šajā sakarā ir blakusparādības.

Blakusparādības: vienas proserīna devas iedarbība parādās pēc 10 minūtēm un ilgst līdz 3-4 stundām. Pārdozēšanas vai paaugstinātas jutības gadījumā var būt tādas nevēlamas reakcijas kā paaugstināts zarnu tonuss (līdz caurejai), bradikardija, bronhu spazmas (īpaši personām, kurām ir nosliece uz to).

AChE zāļu izvēli nosaka to aktivitāte, spēja iekļūt audu barjerās, darbības ilgums, kairinošu īpašību klātbūtne un toksicitāte. Glaukomas gadījumā tiek izmantots proserīns, fizostigmīns, fosfakols. Jāuzsver, ka galantamīns netiek izmantots šim nolūkam, jo ​​tam ir kairinošs efekts un tas izraisa konjunktīvas tūsku. GALANTAMĪNAM - Kaukāza sniegpulkstenītes alkaloīdam - praktiski ir tādas pašas indikācijas kā proserīnam. Sakarā ar to, ka tas labāk iekļūst BBB (terciārais amīns, nevis ceturtējā, piemēram, proserīns), tas ir vairāk norādīts atlikušo efektu ārstēšanā pēc poliomielīta.

Resorptīvai darbībai tiek nozīmēti PYRIDOStigmine un OXASIL (tas ir, darbība pēc absorbcijas), kuru iedarbība ir ilgāka nekā proserīnam. Kontrindikācijas: epilepsija, hiperkinēze, bronhiālā astma, stenokardija, ateroskleroze pacientiem ar norīšanas un elpošanas traucējumiem.

OTRA GRUPA AHE Nozīmē - AHE nozīmē "neatgriezenisku" darbības veidu. Šeit būtībā ir vienas zāles, fosfora organiskais savienojums - fosforskābes organiskais esteris - PHOSFACOL. Phosphacolum - 10 ml flakoni ar 0,013% un 0,02% šķīdumu. Visaugstākā toksicitāte ir raksturīga zālēm, tāpēc oftalmoloģiskajā praksē to lieto tikai lokāli. Tādējādi lietošanas indikācijas:

1) akūta un hroniska glaukoma;

2) ar radzenes perforāciju; lēcas zudums (nepieciešama mākslīgā lēca, ilgstoša mioze). Farmakoloģiskā iedarbība ir tāda pati kā proserīnam attiecībā pret aci. Jāsaka, ka oftalmoloģijā prozerīna un fosfakola šķīdumus pašlaik lieto reti.

Otrais medikaments ir armīns (Arminum) - etilfosfonskābes esteris, FOS ir iekļauts spēcīgu, ilgstoši lietojamu zāļu grupā. Piemīt augsta toksicitāte (cent-ak insekticīdu, fungicīdu, herbicīdu, kā arī būtībā rāla un perifēro holīnerģisko sistēmu hiperaktivācija). Mazās saindēšanās ar šīm vielām skaits ir beidzies. centrus izmanto kā lokālu miotiku un pretglaukomatozi.organisko fosfora savienojumu farmakoloģiskā iedarbība. To ražo acu pilienu veidā (0,01% šķīdums, katrs pa 1-2 pilieniem, endogēnā (paša) acetilholīna uzkrāšanās audumā 2-3 reizes dienā). acetilholīnesterāzes ilgstošas ​​inhibīcijas sekas. Akūta Citas FOS, piemēram, insekticīdi, fungicīdi, herbicīdi, ārstam ir ievērojama interese, jo saindēšanās ar šīm vielām skaits ir ievērojami pieaudzis.

Organisko fosfora savienojumu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar endogēnā (kopējā) acetilholīna uzkrāšanos audos, pateicoties pastāvīgai acetilholīnesterāzes inhibēšanai. Akūtai saindēšanās ar FOS nepieciešama tūlītēja palīdzība.

PHOS UN ACHE NOINDĒŠANAS PAZĪMES PĒC VIELĀM VISPĀRĪGI. Saindēšanās ar FOS ir ļoti raksturīga klīniskā aina. Pacienta stāvoklis parasti ir smags. Tiek atzīmēta muskarīna un nikotīna tipa ietekme. Pirmkārt, pacients atklāj:

1) skolēna spazmas (mioze);

2) smags kuņģa-zarnu trakta spazmas (tenesms, sāpes vēderā, caureja, vemšana, slikta dūša);

3) smags bronhu spazmas, nosmakšana;

4) visu dziedzeru hipersekrēcija (siekalošanās, plaušu tūska - rīstīšanās, sēkšana, sasprindzinājuma sajūta aiz krūšu kaula, elpas trūkums);

5) āda ir mitra, auksta, lipīga.

Visi iepriekš minētie efekti ir saistīti ar M-holīnerģisko receptoru ierosmi (muskarīna iedarbība) un atbilst klīnikai saindēšanās gadījumā ar sēnēm (mušmire), kas satur muskarīnu.

Nikotīna iedarbība izpaužas kā krampji, muskuļu šķiedru raustīšanās, noteiktu muskuļu grupu kontrakcijas, vispārējs vājums un paralīze depolarizācijas dēļ. No sirds puses var atzīmēt gan tahikardiju, gan (biežāk) bradikardiju.

Saindēšanās ar FOS centrālo ietekmi realizē reibonis, uzbudinājums, apjukums, hipotensija, elpošanas nomākums, koma. Nāve parasti notiek elpošanas mazspējas dēļ.

Ko darīt? Kādi pasākumi jāveic un kādā secībā? Saskaņā ar PVO ieteikumiem "ārstēšana jāsāk nekavējoties". Tajā pašā laikā palīdzības pasākumiem jābūt pilnīgiem un visaptverošiem.

Pirmkārt, FOS jānoņem no injekcijas vietas. No ādas un gļotādām FOS jānomazgā ar 3-5% NĀTRIJA HIDROKARBONĀTA šķīdumu vai vienkārši ar ūdeni un ziepēm. Intoksikācijas gadījumā vielu uzņemšanas dēļ ir nepieciešams mazgāt kuņģi, izrakstīt adsorbējošus un caurejas līdzekļus, lietot augstas sifona klizmas. Šie pasākumi tiek veikti daudzkārt. Ja FOS iekļūst asinīs, tā izdalīšanās ar urīnu tiek paātrināta (piespiedu diurēze). Efektīva ir HEMOSORPTION, hemodialīzes un peritoneālās dialīzes lietošana.

Vissvarīgākā sastāvdaļa akūtas saindēšanās ārstēšanā ar FOS ir zāļu terapija. Ja saindēšanās ar FOS gadījumā tiek novērota M-holīnerģisko receptoru pārmērīga ierosināšana, tad loģiski ir izmantot antagonistus - M-holīnerģiskus blokatorus. Pirmkārt, ATROPIN jāievada intravenozi lielās devās (kopā 10-20-30 ml). Atropīna devas tiek palielinātas atkarībā no intoksikācijas pakāpes. Uzrauga elpceļus un, ja nepieciešams, veic intubāciju un mākslīgo elpināšanu. Elpošanas stāvoklis, konvulsīvas reakcijas, asinsspiediens, pulsa ātrums, siekalošanās (siekalošanās) ir vadlīnijas papildu atropīna ievadīšanai. Literatūrā aprakstīts atropīna ieviešana vairāku simtu miligramu dienā. Šajā gadījumā pulsa ātrums nedrīkst pārsniegt 120 sitienus minūtē.

Turklāt saindēšanās gadījumā ar FOS ir nepieciešams lietot specifiskus antidotus - acetilholīnesterāzes reaktivatorus. Pēdējie ietver virkni savienojumu, kas satur OXYMO grupu (-NOH) molekulā: dipiroksīmu, kvaternerāro amīnu un izonitrosīnu, terciāro amīnu; (amp., 15% - 1 ml). Reakcija norit pēc shēmas: AChE - P = NOH. Dipiroksīms mijiedarbojas ar FOS atlikumiem, kas saistīti ar acetilholīnesterāzi, atbrīvojot fermentu. Fosfora atoms AChE savienojumos ir stingri saistīts, bet saite P = NOH, tas ir, fosfors ar oksīma grupu, ir vēl spēcīgāks. Tādā veidā ferments tiek atbrīvots un atjauno tā fizioloģisko aktivitāti. Bet holīnesterāzes reaktivatora darbība neattīstās pietiekami ātri, tāpēc vispiemērotākais ir izmantot AChE reaktatorus kopā ar M-antiholīnerģiskiem blokatoriem. Dipiroksīnu ordinē parenterāli (1-3 ml s / c un tikai smagos gadījumos i / v).

M-holinomimetikiem ir tieša stimulējoša iedarbība uz Mcholinoneceptors. Atsauce uz šādām vielām ir alkaloīdu muskarīns, kam ir selektīva iedarbība uz M-holīnerģiskajiem receptoriem. Muskarīns nav zāles, bet mušu agarikā esošā inde var izraisīt akūtu saindēšanos.

Saindēšanās ar muskarīnu dod tādu pašu klīnisko ainu un farmakoloģisko iedarbību kā AChE zāles. Atšķirība ir tikai viena - šeit darbība uz M-receptoriem ir tieša. Tiek atzīmēti tie paši pamata simptomi: caureja, elpas trūkums, sāpes vēderā, siekalošanās, zīlītes sašaurināšanās (mioze - skolēna apļveida muskulis saraujas), intraokulārais spiediens samazinās, ir izmitināšanas spazmas (tuvu skatu punktam) , apjukums, krampji, koma.

Medicīnas praksē visplašāk izmantotie M-holinomimētiķi ir: PILOCARINA HYDROCHLORIDE (Pilocarpini hydrochloridum) pulveris; acu pilieni 1-2% šķīdums pudelēs pa 5 un 10 ml, acu ziede - 1% un 2%, acu plēves, kas satur 2, 7 mg pilokarpīna), ACEKLIDIN (Aceclidinum) - amp. - 1 un 2 ml 0,2% šķīduma; 3% un 5% - acu ziede.

Pilokarpīns ir alkaloīds no Pilocarpus microphyllus krūma (Dienvidamerika). Pašlaik iegūts sintētiski. Ir tiešs M-holinomimetisks efekts.

Stimulējot efektora orgānus, kuri saņem holīnerģisko inervāciju, M-holinomimetiki rada līdzīgu iedarbību kā novērojami autonomo kolinerģisko nervu kairinājuma laikā. Pilokarpīns īpaši palielina dziedzeru sekrēciju. Bet pilokarpīns, kas ir ļoti spēcīgas un toksiskas zāles, tiek izmantots tikai oftalmoloģiskajā praksē glaukomas ārstēšanai. Turklāt pilokarpīnu lieto tīklenes asinsvadu trombozei. Lieto lokāli acu pilienu (1-2% šķīdums) un acu ziedes (1 un 2%) un acu plēvju veidā. Tas sašaurina skolēnu (no 3 līdz 24 stundām) un samazina acs iekšējo spiedienu. Turklāt tas izraisa izmitināšanas spazmu. Galvenā atšķirība no AChE medikamentiem ir tā, ka pilokarpīnam ir tieša ietekme uz acs muskuļu M-holīnerģiskajiem receptoriem, un AChE zāles tiek mediētas.

ACEKLIDIN (Aceclidinum) ir sintētisks tiešas iedarbības M-holinomimētisks līdzeklis. Mazāk toksisks. To lieto vietējai un rezorbējošai darbībai, tas ir, to lieto gan oftalmoloģiskajā praksē, gan ar vispārēju iedarbību. Izrakstiet aceclidīnu glaukomai (nedaudz kairina konjunktīvu), kā arī kuņģa-zarnu trakta atomu (pēcoperācijas periodā), urīnpūsli un dzemdi. Lietojot parenterāli, var būt blakusparādības: caureja, svīšana, siekalošanās. Kontrindikācijas: bronhiālā astma, grūtniecība, ateroskleroze.

HOLINERĢISKO SIMPU FUNKCIJAS
Holīnerģiskās sinapses ir lokalizētas centrālajā nervu sistēmā (acetilholīns regulē kustīgumu, pamošanos, atmiņu, mācīšanos), kā arī veģetatīvajās ganglijās, virsnieru smadzenēs, miega glomerulos, skeleta muskuļos un iekšējos orgānos, kas saņem postganglionālās parasimpātiskās šķiedras.
Skeleta muskuļos sinapses aizņem nelielu membrānas daļu un ir izolētas viena no otras. Augšējā kakla ganglijā aptuveni 100 000 neironu ir iesaiņoti 2 - 3 mm3 tilpumā.
Acetilholīns tiek sintezēts holīnerģisko galu aksoplazmā no acetilkoenzīma A (ar mitohondriju izcelsmi) un neaizvietojamā aminoalkohola holīna, piedaloties holīna acetiltransferāzes (holīna acetilāzes) fermentam. Imunocitoķīmiska metode šī enzīma noteikšanai ļauj noteikt holīnerģisko neironu lokalizāciju.
Acetilholīns tiek nogulsnēts sinaptiskos pūslīšos (pūslīšos) saistībā ar ATP un neiropeptīdiem (vazoaktīvais zarnu peptīds, Y neiropeptīds). Presinaptiskās membrānas depolarizācijas laikā tas izdalās kvantitatīvi un uzbudina holīnerģiskos receptorus. Motora nerva galā ir apmēram 300 000 sinaptisku pūslīšu, no kuriem katrs satur 1000 līdz 50 000 acetilholīna molekulu.
Visu sinapses spraugā esošo acetilholīnu hidrolizē enzīms acetilholīnesterāze (īstā holīnesterāze), veidojot holīnu un etiķskābi. Viena mediatora molekula tiek inaktivēta 1 ms laikā. Acetilholīnesterāze ir lokalizēta aksonos, dendritos, perikarionā un presinaptiskajās un postsinaptiskajās membrānās.
Holīns ir 1000 līdz 10 000 reižu mazāk aktīvs nekā acetilholīns; 50% no tā molekulām notiek neironu absorbcija un atkal piedalās acetilholīna sintēzē. Etiķskābe tiek oksidēta trikarboksilskābes ciklā.
Asins, aknu, neiroglijas pseidoholinesterāze (butirilholīnesterāze) katalizē augu esteru un zāļu hidrolīzi.
Holīnerģiskie receptori
Holīnerģiskie receptori ir glikoproteīni, kas sastāv no vairākām apakšvienībām. Lielākā daļa holīnerģisko receptoru ir rezervēti. Uz postsinaptiskās membrānas neiromuskulārajā sinapsē ir līdz 100 miljoniem holīnerģisko receptoru, no kuriem 40 - 99% nedarbojas. Gludo muskuļu holīnerģiskajā sinapsē ir aptuveni 1,8 miljoni holīnerģisko receptoru, 90 - 99% ir rezervēti.
1914. gadā. Henrijs Deils atklāja, ka holīna esteriem var būt gan muskarīniska, gan nikotinonam līdzīga iedarbība. Saskaņā ar ķīmisko jutīgumu holīnerģiskos receptorus klasificē jutīgos pret muskarīnu (M) un jutīgajos pret nikotīnu (N) (20. tabula). Acetilholīnam ir elastīga molekula, kas spēj aizraujošus Mi H-holīnerģiskos receptorus dažādās stereokonformācijās.
M-holīnerģiskos receptorus uzbudina mušmire indes muskarīns, un tos bloķē atropīns. Tie ir lokalizēti nervu sistēmā un iekšējos orgānos, saņemot parasimpātisko inervāciju (izraisa sirds nomākumu, gludo muskuļu kontrakciju, palielina eksokrīno dziedzeru sekrēcijas funkciju) (9. tabulas 15. tabula). M-holīnerģiskie receptori ir saistīti ar G-proteīniem, un tiem ir 7 segmenti, kas šķērso šūnas membrānu, piemēram, serpentīns.
Molekulārā klonēšana ļāva atšķirt piecus M-holīnerģisko receptoru veidus:

1. Centrālās nervu sistēmas (limbiskās sistēmas, bazālo gangliju, retikulāro veidošanos) un autonomo gangliju M-holīnerģiskie receptori;
2. M2-holīnerģiskie sirds receptori (samazina sirdsdarbības ātrumu, atrioventrikulāro vadīšanu un miokarda skābekļa patēriņu, vājina priekškambaru kontrakcijas);
3. M3-holīnerģiskie receptori:

• gludie muskuļi (izraisa skolēnu sašaurināšanos, izmitināšanas spazmas, bronhu spazmas, žults ceļu spazmas, urīnizvadkanālu, urīnpūšļa, dzemdes kontrakcijas, palielina zarnu peristaltiku, atslābina sfinkterus);
• dziedzeri (izraisa asarošanu, svīšanu, bagātīgu šķidru siekalu sekrēciju, olbaltumvielu trūkumu, bronheju, skābas kuņģa sulas sekrēciju).

20. tabula. Holīnerģiskie receptori

Receptori	Agonisti	Antagonisti	Lokalizācija	Funkcijas	Efektors mehānisms
Maskarīniski
M1	Oksotremorīns	Pirenzepīns	CNS	Psihisko un kustīgo funkciju kontrole, pamošanās reakcija un mācīšanās	Fosfolipāzes C aktivācija ar Gq / 11-proteīnu
			Veģetatīvās ganglijas	Depolarizācija (novēlota postsinaptisks potenciāls)
M2		Metoktramīns	Sirds: sinusa mezgls	Palēnināšanās spontāni depolarizācija, hiperpolarizācija	G adenilāta ciklāzes inhibīcija; -proteīns, K + kanālu aktivizēšana
			priekškambari	Darbības potenciāla saīsināšana, kontraktilitātes samazināšanās
			atrioventrikulārs mezgls	Samazināt vadītspēja
			kambari	Nepilngadīgs samazināt kontraktilitāte
M3		Hexahydrosila difenidols	Gludi muskuļi	Abreviatūra	Līdzīgi kā M1
			Eksokrīni dziedzeri	Paaugstināta sekrēcijas funkcija
М4		Tropikamīds Himbacin	Plaušu alveolas	-	Līdzīgi kā M2
M5			CNS (vidus smadzeņu substantia nigra, hipokamps)		Līdzīgi kā M1
Nikotīns jutīgs
Nn	Dimetilfenilgrupa piperazīns Cytisine Epibatidīns	Arfonāda	CNS	Līdzīgi funkcijām M,	Kanālu atvēršana vietnei Na +, K +, Ca2 +
			Veģetatīvās ganglijas	Postganglionisko neironu depolarizācija un ierosināšana
			Virsnieru dziedzeris	Adrenalīna un norepinefrīna sekrēcija
			Miega glomerulos	Elpošanas centra reflekss tonizējošs līdzeklis
nm	Feniltrimeti lammonijs	Tubokurarīns hlorīds bet- Bungarotoksīns	Skeleta muskulis	Gala plāksnes depolarizācija, kontrakcija

Ārpus sinaptiskie M3-holīnerģiskie receptori atrodas asinsvadu endotēlijā un regulē vazodilatējošā faktora - slāpekļa oksīda (KO) veidošanos.

1. M4 un M5 holīnerģiskajiem receptoriem ir mazāk funkcionāla nozīme.

M1-, M3- un M5-holīnerģiskie receptori, caur Gq ^ -proteīnu aktivizējot šūnu membrānas fosfolipāzi C, palielina sekundāro kurjeru - diacilglicerīna un inozitola trifosfāta - sintēzi. Diacilglicerīns aktivizē olbaltumvielu kināzi C, inozitola trifosfāts atbrīvo kalcija jonus no endoplazmas retikuluma,

M2- un M4-holīnerģiskie receptori ar G- un G0-olbaltumvielu piedalīšanos inhibē adenilāta ciklāzi (kavē cAMP sintēzi), bloķē kalcija kanālus, kā arī palielina sinusa mezgla kālija kanālu vadītspēju.
M-holīnerģisko receptoru papildu ietekme ir arahidonskābes mobilizācija un guanilāta ciklāzes aktivācija.
N-holīnerģiskos receptorus mazās devās uzbudina tabakas alkaloīds nikotīns, un lielās devās tos bloķē nikotīns.
H-holīnerģisko receptoru bioķīmiska identificēšana un izolēšana kļuva iespējama, atklājot to selektīvo augstas molekulmasas ligandu a-bungarotoksīnu - Taivānas odzes Bungarus multicintus un kobras Naja naja indi. H-holīnerģiskie receptori atrodas jonu kanālos, milisekunžu laikā tie palielina Na +, K + un Ca2 + kanālu caurlaidību (5-107 nātrija joni 1 s laikā iziet caur vienu skeleta muskuļu membrānas kanālu).
21. tabula. Zāļu klasifikācija, kas ietekmē holīnerģiskās sinapses (norādītas galvenās zāles)

Holinomimētiķi
M, H-holinomimētiķi	acetilholīna hlorīds, karbaholīns
M-holinomimētiķi	pilokarpīns, aceklidīns
H-holinomimētiķi (gangliju stimulatori)	cititīns, lobelīns
Līdzekļi, kas palielina acetilholīna izdalīšanos
	cisaprīds
Antiholīnesterāzes zāles
Reversīvi bloķētāji	fizostigmīns, galantamīns, amiridīns, proserīns
Neatgriezeniski blokatori	armin
Holinoblokatori
M-antiholīnerģiskie līdzekļi	atropīns, skopolamīns, platifilīns, metacīns, pirenzepīns, ipratropija bromīds
H-antiholīnerģiskie līdzekļi (gangliju blokatori)	benzoheksonijs, pentamīns, higronijs, arfonāde, pačikarpīns, pirilēns
Muskuļu relaksanti
Antidepolarizējošs	tubokurarīna hlorīds, pipuronija bromīds, atrakūrijas besilāts, melliktīns
Depolarizējošs	ditilīns

H-holīnerģiskie receptori ir plaši pārstāvēti organismā. Tos klasificē neironu (Nn) un muskuļu (Nm) tipa N-holīnerģiskos receptoros.
Neironālie HH holīnerģiskie receptori ir pentamēri un sastāv no apakšvienībām a2 - a9 un b2 - b4 (četras transmembrānas cilpas). Neironu H-holīnerģisko receptoru lokalizācija ir šāda:

• smadzeņu garozā, iegarenās smadzenes, Renshaw šūnās muguras smadzenes, neirohipofīze (palielina vazopresīna sekrēciju);
• veģetatīvās ganglijas (piedalās impulsu vadīšanā no preganglioniskām šķiedrām līdz postganglioniskām);
• virsnieru dziedzeris (palielina adrenalīna un norepinefrīna sekrēciju);
• miega glomerulus (piedalieties elpošanas centra refleksā tonizācijā). Muskuļu Hm-holīnerģiskie receptori izraisa skeleta muskuļu kontrakciju. Viņi pārstāv

ir monomēra un dimēra maisījums. Monomērs sastāv no piecām apakšvienībām (a1 - a2, b, Y, β, 5), kas ieskauj jonu kanālus. Lai atvērtu jonu kanālus, acetilholīnam jāsaista divas a-apakšvienības.
Presinaptiskie M-holīnerģiskie receptori nomāc, presinaptiskie H-holīnerģiskie receptori stimulē acetilholīna izdalīšanos.
M, H-HOLINOMETIKA
Acetilholīna-hlorīdam, kuru 1867. gadā sintezēja A. Beijers, ir spēcīgs holinomimetisks efekts. Acetilholīna iedarbība ir īslaicīga, pateicoties ātrai holīnesterāzes grupas enzīmu hidrolīzei.

Acetilholīna hlorīda iedarbība ir atkarīga no devas:

• devās 0,1 - 0,5 μg / kg tas iedarbojas uz M-holīnerģiskajiem receptoriem un izraisa parasimpātiskās sistēmas ierosmes sekas;
• 2 - 5 mcg / kg devās iedarbojas uz M- un H-holīnerģiskajiem receptoriem, savukārt H-holinomimētiskā darbība atbilst simpātiskās sistēmas iedarbībai.

H-holīnerģisko receptoru selektīva ierosināšana ir iespējama tikai pēc M-holīnerģisko receptoru blokādes.
Acetilholīnam, injicējot vēnā, ir būtiska ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu:

• izraisa vispārēju vazodilatāciju un arteriālu hipotensiju (atbrīvo NO no endotēlija);
• nomāc spontānu diastolisko depolarizāciju un pagarina ugunsizturīgo periodu sinusa mezglā, ko papildina sirdsdarbības ātruma samazināšanās;
• vājina priekškambaru kontrakcijas, saīsina to darbības potenciālu un ugunsizturīgo periodu (plandīšanās un fibrilācijas risks);
• pagarina ugunsizturīgo periodu un izjauc vadīšanu atrioventrikulārajā mezglā (blokādes draudi);
• samazina Purkinje šķiedru automātismu, mēreni vājina kambaru kontrakcijas. Acetilholīna hlorīdu galvenokārt izmanto eksperimentālajā farmakoloģijā. Dažreiz

to injicē zem ādas zarnu un urīnpūšļa atonijas un paralītiskas zarnu obstrukcijas gadījumā, kā arī ielej artērijās, lai tās paplašinātu iznīcinošu slimību gadījumā. Acetilholīna vēnu infūzija nav atļauta, jo pastāv sirdsdarbības apstāšanās un sabrukšanas risks.
KARBACHOLĪNS - esterholīns un karbamīnskābe (H2N - COOH), holīnesterāze nav hidrolizēta, tai ir vāja un ilgstoša iedarbība. Šīs zāles lieto acu pilienos pret glaukomu, injicējot zem ādas vai muskuļos ar zarnu un urīnpūšļa atoniju (galvenokārt stimulē zarnu gludos muskuļus un urīnceļu sistēmu).
M-HOLINOMETIKA
M-holinomimētiķi selektīvi uzbudina centrālās nervu sistēmas un iekšējo orgānu M-holīnerģiskos receptorus. Attiecībā uz afinitāti pret M-holīnerģiskajiem receptoriem vislielākā nozīme ir attālumam starp aktīvajiem centriem - katjona galvu un ētera saiti. Tam vajadzētu būt diviem oglekļa atomiem (0,3 nm). Lielākajai daļai savienojumu ir atzars pie oglekļa, kas ir vistuvāk ēteriskajam skābeklim. Tipiski šīs pilokarpīna grupas preparātam attālums starp imidazola heterocikla slāpekli un laktona gredzena skābekli ir pieci oglekļa atomi; tomēr, kad molekula rotē ap metilēna tiltu, funkcionālās grupas tuvojas viena otrai. attālums 0,3 nm. Citas zāles, aceclidīns, ir etiķskābes esteris un hinuklidīna struktūras amino spirts. Aceclidīnā attālums starp aktīvajiem centriem ir vienāds ar diviem oglekļa atomiem.
PILOCARPIN - Dienvidamerikas krūmu pilocarpus pinnate (Haborandi) alkaloīds, kas izolēts 1875. gadā, tiek izmantots glaukomas ārstēšanai.
Pilokarpīnam ir lokāls un rezorbējošs efekts. Tās lokālā ietekme uz aci ir saistīta ar M3-holīnerģisko receptoru ierosmi, ko papildina apļveida un ciliāru muskuļu kontrakcija. Pilokarpīna ietekme ir šāda:

• skolēnu sašaurināšanās (mioze; grieķu meioze - samazināšanās) - varavīksnenes apļveida muskuļa saraušanās rezultāts;
• intraokulārā spiediena samazināšanās - ar zīlīšu sašaurināšanos varavīksnene kļūst plāna, tās sakne atbrīvo priekšējās kameras leņķi, tas atvieglo intraokulārā šķidruma aizplūšanu acs drenāžas sistēmā - strūklakas vietās, Šlemma kanālā un vēnu vēnās. acs ābols;
• akomodācijas spazmas (mākslīgā tuvredzība) - kad ciliārais (adaptācijas) muskulis saraujas, cinka savienojuma un lēcas kapsulas spriedze samazinās; objektīvs, iegūstot izliektu formu tā elastības dēļ, no tīklā izvietotiem priekšmetiem no tīklenes izveido skaidru attēlu;
• makropsija - objekti, šķiet, ir palielināti un nav skaidri redzami.

Norādes par pilokarpīna lietošanu ir glaukomas kursa ārstēšana pirms operācijas (iridektomija) un glaukomatozas krīzes atvieglošana. Kursa ārstēšanai 3 - 4 reizes dienā tiek lietoti 1 - 2% pilokarpīna hidrohlorīda šķīdumi acu pilienos (palielinoties koncentrācijai, hipotensīvais efekts nepalielinās, bet parādās blakusparādības). Pilokarpīna darbība tiek pagarināta, pievienojot metilcelulozi, karboksimetilcelulozi vai polivinilspirtu. Tiek izmantotas arī acu plēves. Gada laikā ir nepieciešams atcelt pilokarpīnu uz vienu līdz trim mēnešiem (tā vietā tiek izmantoti b-blokatori timolols vai proksodolols). Tiek ražoti kombinēti pilokarpīna preparāti

• acu plēves PILAREN (ar epinefrīna hidrohlorīdu), acu pilieni FOTIL (ar timololu) un PROXOFELIN (ar proksodololu).

Glaukomatozas krīzes gadījumā acī tiek iepilināti 1 - 2% šķīdumi: pirmajā stundā - ik pēc 15 minūtēm, otrajā - divas reizes, pēc tam - reizi 4 stundās. Timolola acu pilienus lieto divas reizes dienā, ogļskābās anhidrāzes inhibitori (diakarbs, dorzolamīda hidrohlorīds).
Pacientiem ar glaukomu, kuri pilokarpīnu lieto jau ilgu laiku, intraokulāro muskuļu šķiedru deģenerācija, neatgriezeniska mioze, aizmugurējās sinekijas (varavīksnenes saplūšana ar lēcu), palielināta kapilāru caurlaidība (tūska, asiņošana), izmaiņas intraokulārais šķidrums, traucēta stiklveida ķermeņa tumšā adaptācija (grūti strādāt sliktā apgaismojumā).
Pilokarpīna rezorbējošā iedarbība ir vērsta uz sirds M2-holīnerģiskajiem receptoriem un gludo muskuļu un eksokrīno dziedzeru M3-holīnerģiskajiem receptoriem. Pilokarpīnu lietoja stomatīta un urēmijas ārstēšanai, jo, injicējot zem ādas 10–15 mg zāļu, 2–3 reizes izdalās 1 litrs siekalām bagātas ar lizocīmiem un 2–3 litri sviedru, kas satur lielu daudzumu slāpekļa toksīnu. 3 stundas.
ACEKLIDINE autors farmakoloģiskās īpašības tuvu pilokarpīnam. To injicē zem ādas atonijas, paralītiskas zarnu obstrukcijas, urīnpūšļa atonijas, tonusa samazināšanās un dzemdes subinvolūcijas dēļ. dzemdes asiņošana pēcdzemdību periodā, kā arī lieto acu pilienos pret glaukomu. Ilgstoši lietojot aceclidīnu acu pilienos, ir iespējams konjunktīvas kairinājums, acs trauku injekcija, sāpes acī.
M, H-holinomimētiķi un M-holinomimētiķi acu pilienos un plēvēs ir kontrindicēti irīta un iridociklīta gadījumā. Tos neizmanto rezorbējošai iedarbībai bradikardijas, stenokardijas, organisko sirds slimību, aterosklerozes, bronhiālās astmas, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības, asiņošanas gadījumā no kuņģa un zarnu, iekaisuma slimības vēdera dobums pirms operācijas, mehāniska zarnu aizsprostojums, epilepsija, citas konvulsīvas slimības, grūtniecība.
Inde MUSKARIN mušu agarikā ir sastopama ļoti zemā koncentrācijā (0,003%), tā ir kvartāra amīns un neiekļūst centrālajā nervu sistēmā. Muskarīns izraisa bradikardiju, atrioventrikulāru blokādi, arteriālu hipotensiju, bronhu spazmu, bronhēju, cianozi, vemšanu, pastiprinātu sāpīgu zarnu peristaltiku, caureju, svīšanu, siekalošanos, zīlītes sašaurināšanos, izmitināšanas spazmu.
Amanita satur arī terciāros amīnus - izoksazola atvasinājumus - ibotēnskābi un tās metabolītu muskulimolu (0,02 - 0,17%). Muscimol, izjaucot centrālās nervu sistēmas GABAergisko sinapsju darbību, izraisa eiforiju, halucinācijas, miegu ar spilgtiem sapņiem, ataksiju un muskuļu fibrilāciju. Smagas saindēšanās gadījumā attīstās hipertermija, mioklonuss, krampji un koma. Nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes. Ir zināms, ka Senās Grieķijas lielais dramaturgs Eiripīds (ap 480. - 406. gadu pirms mūsu ēras) ar sievu un trim bērniem nomira saindējoties ar mušmire.
Steidzami palīdzības pasākumi mušmireju saindēšanās gadījumā - kuņģa skalošana ar aktīvo ogli, enterosorbcija, skābekļa ieelpošana, infūzijas terapija. Muskuļos injicē konkurējošu muskarīna antagonistu - M-antiholīnerģisko antagonistu atropīnu. Lai vājinātu muskulimola toksisko iedarbību, tiek izmantoti kalcija kanālu blokatori. Divu nedēļu laikā pēc simptomu novēršanas akūta saindēšanās ierobežot tiramīnu saturošu pārtikas produktu lietošanu.
AREKOLIN ir beteles riekstu alkaloīds (areca catechu palmas auglis, kas aug Dienvidaustrumu Āzijā). Košļājamais beteles rieksts (beteles rieksts ar laima un pipera beteles piparu pievienošanu) ir plaši izplatīts Indijā un citās šī reģiona valstīs, jo arekolīns, stimulējot centrālās nervu sistēmas M1 holīnerģiskos receptorus, izraisa eiforiju.

H-HOLINOMETIKA (HANGLIOSTIMULATORI)
Miega glomerulu neironālo HH-holīnerģisko receptoru, simpātisko un parasimpātisko gangliju un virsnieru dziedzeru agonistiem ir H-holinomimetisks efekts.
Šīs grupas zāles neietekmē skeleta muskuļu holīnerģiskos receptorus.
Karotīdu glomerulu H-holīnerģisko receptoru ierosināšanai ir terapeitiska nozīme.
Kā jūs zināt, miega kakla glomerulos acetilholīns spēlē starpnieka lomu, taču tas nav eferents, kā parasti, bet aferents impulss. Karotīdu glomerulu šūnās ir daudz mitohondriju un sinaptisko pūslīšu, kas satur acetilholīnu. Karotīdu zara galotnes ir piemērotas šīm šūnām. glossopharyngeal nervs... Karotīdu glomerulu audiem raksturīga bagātīga asins piegāde un ievērojams skābekļa patēriņš. Tikmēr miega glomeruli nerada mehānisku kontrakcijas darbu un nerada enerģijas izmaksas ķīmiskai sintēzei. Enerģija tiek tērēta Na +, K + sūkņa darbībai, jo nātrija joni caur miega glomerulu šūnas membrānu nonāk pat miera stāvoklī (membrāna ir viegli depolarizēta). Sūkņa apstāšanos hipoksijas laikā papildina depolarizācija un acetilholīna izdalīšanās. Starpnieks, stimulējot H-holīnerģiskos receptorus miega nerva galos, rada impulsu plūsmu elpošanas centra refleksai tonizēšanai.
H-holinomimetiki, kas refleksīvi tonizē elpošanas centru, ir augu izcelsmes:

• CITIZĪNS - slotas un lanceolāta termopsijas alkaloīds, pirimidīna atvasinājums,

spēcīgs H-holinomimetisks līdzeklis (lieto 0,15% šķīdumā, ko sauc par cititonu).

• LOBELIA - lobēlijas alkaloīds, kas aug tropu valstīs, atvasinājums

piperidīns.
Abi fondi darbojas īsu laiku - 2 - 5 minūšu laikā. Tos injicē vēnā (bez glikozes šķīduma), kad elpošanas centrs tiek kavēts pacientiem ar saglabātu refleksu uzbudināmību, piemēram, ja saindējas ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem, oglekļa monoksīdu.
Lobelija, stimulējot vagusa nerva centru iegarenajā smadzenē, izraisa bradikardiju un arteriālu hipotensiju. Vēlāk asinsspiediens paaugstinās simpātisko gangliju un virsnieru dziedzeru stimulācijas dēļ. Cytisine ir tikai spiediena efekts.
Ja H-holinomimētiskie līdzekļi tiek injicēti zem ādas un muskuļos, lai tonizētu elpošanas centru, intravenozai ievadīšanai jāizmanto devas, kas ir 10 līdz 20 reizes lielākas nekā devas. Tajā pašā laikā citizīns un lobelija kā terciārie amīni iekļūst centrālajā nervu sistēmā un, stimulējot smadzeņu H-holīnerģiskos receptorus, izraisa vemšanu, toniski-kloniskus krampjus, bradikardiju un sirdsdarbības apstāšanos.
Jāatzīmē, ka elpošanas traucējumu gadījumā plaušu mākslīgā ventilācija vienmēr ir uzticamāka un efektīvāka nekā jebkura elpošanas sistēma
analeptiķi. Pēdējie tiek izmantoti tikai tad, kad nav iespējams veikt mākslīgo elpināšanu.
H-holinomimētiķi ir kontrindicēti arteriālās hipertensijas, aterosklerozes, asiņošanas gadījumā no lieli kuģi, plaušu tūska.
Kā līdzeklis smēķēšanas atmešanai ir izmantots citizīns, lobēlija un bezlapu dārza ANABAZĪNA alkaloīds, kas darbībā ir tuvu tiem. Tabletes "TABEX" (citīns), "LOBESIL" (lobēlija) lietojot, plēves līmējot ar citizīnu un anabazīnu mutes dobumā un izmantojot košļājamo gumiju "GAMIBAZIN" (anabazīns), mazina alkas pēc nikotīna un atvieglo sāpīgās parādības, kas saistītas ar smēķēšanas atmešanu. . Šo zāļu darbības mehānisms ir saistīts ar centrālo H-holīnerģisko receptoru ierosmi (spēcīgas zāles aizstāj ar vājākām). Šādas terapijas panākumi ir iespējami ar smēķētāja stingru lēmumu pārtraukt smēķēšanu.
Tablešu lietošana ar lobelīnu, citizīnu un anabasīnu ir kontrindicēta kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas, sirds un asinsvadu sistēmas organiskās patoloģijas gadījumā. Zāļu pārdozēšanas gadījumā rodas vājums, aizkaitināmība, reibonis, tahikardija, arteriālā hipertensija, paplašināti zīlītes, slikta dūša, vemšana.
Zāles, kas palielina acetilholīna izdalīšanos
TSISAPRID (COORDINAX, PERISTIL), stimulējot gremošanas trakta gludos muskuļus, darbojas kā prokinētisks līdzeklis. Tas ir presinaptisko 5-HT4 serotonīna receptoru agonists, kas atvieglo acetilholīna izdalīšanos, tāpēc palielina
acetilholīna izdalīšanās no mezenteriskā pinuma postganglionisko parasimpātisko šķiedru galiem. Cisaprīds tonizē barības vada apakšējo sfinkteru, novērš kuņģa satura aizplūšanu barības vadā, paātrina kuņģa, tievo un resno zarnu peristaltiku.
Cisaprīdu perorāli lieto tablešu un suspensiju veidā refluksa ezofagīta, kuņģa parēzes, hroniska aizcietējuma gadījumā. Pediatrijā šīs zāles ir paredzētas zīdaiņu pastāvīgai regurgitācijai un vemšanai.
Blakusefekts cisaprida - sāpes vēderā, caureja, galvassāpes, reibonis, alerģiskas reakcijas, retos gadījumos rodas ekstrapiramidāli traucējumi un aritmijas. Cisaprīds ir kontrindicēts asiņošanas gadījumā no gremošanas trakta, tā perforācijas, aizdomām par obstruktīvu zarnu aizsprostojumu, grūtniecību, alerģijām. Ārstējot ar cisaprīdu, pārtrauciet zīdīšana... Zāles tiek parakstītas piesardzīgi pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām, samazinātu kālija un magnija koncentrāciju asinīs un gados vecākiem pacientiem. CHOLINERGIC PRODUKTI

Ārstnieciskas vielas klasificē pēc to ietekmes uz noteiktām cilvēka ķermeņa sistēmām: nervu sistēmu, sirds un asinsvadu sistēmu, gremošanas sistēmu utt.

Zāles, kas iedarbojas uz nervu sistēmu. Ir zāles, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu [CNS] (smadzenes un muguras smadzenes), un zāles, kas ietekmē perifēro nervu sistēmu [PNS] (nervi un gangliji - nervu mezgli).

zāles, kas ietekmē perifēro nervu sistēmu

Nervu šķiedras, kas virza ierosmi no centrālās nervu sistēmas uz orgāniem un audiem, sauc par efferentām.

Efferent (centrbēdzes) inervāciju pārstāv:

1. Motora nervu šķiedras (inervē skeleta muskuļus).

2. Veģetatīvie nervi (inervē iekšējos orgānus, asinsvadus, dziedzerus). Veģetatīvā (vai autonoma, neatkarīga no cilvēka gribas) nervu sistēma nodrošina iekšējo orgānu funkciju regulēšanu.

Autonomajā inervācijā izšķir simpātisko un parasimpātisko daļu.

Daudzi iekšējie orgāni saņem gan simpātisku, gan parasimpātisku inervāciju. Šo divu departamentu ietekme bieži ir antagoniska, taču ir daudz piemēru, kur darbojas abi departamenti sinerģiski(tā sauktā funkcionālā sinerģija).

Daudzos orgānos, kuriem ir gan simpātiska, gan parasimpātiska inervācija, fizioloģiskos apstākļos dominē parasimpātisko nervu regulatīvā ietekme. Šie orgāni ietver urīnpūsli un dažus eksokrīnos dziedzerus (asaru, gremošanas utt.). Ir arī orgāni, kurus piegādā tikai simpātiski vai tikai parasimpātiski nervi; tie ietver gandrīz visus asinsvadus, liesu, acu gludos muskuļus, dažus eksokrīnos dziedzerus (sviedrus) un matu folikulu gludos muskuļus.

Simpātiskā sistēma Darbības kopējais rezultāts ir ķermeņa pielāgošana akūtam stresam:

• 
  paaugstinās asinsspiediens - vazospazmas dēļ un
  palielināta sirdsdarbība,
• 
  palielinās elpošanas procesi (bronhu paplašināšanās),
• 
  enerģijas ražošana (paaugstināta ķermeņa temperatūra) un
• 
  siltuma izdalīšanās (svīšana),
• 
  - tiek kavēta gremošanas orgānu darbība (to kustīgums un sekrēcija), un
• 
  urīnpūšļa iztukšošana;
• 
  skolēni paplašinās.

Parazimpātiskās nervu sistēmas darbība nodrošina atkopšanas procesi:

• 
  asinsvadu tonusa un sirds funkcijas samazināšanās,
• 
  Vājina elpošana (bronhu sašaurināšanās) un
• 
  enerģijas produktiem
• 
  palielinās gremošanas orgānu darbība un
• 
  tiek stimulēta urīnpūšļa iztukšošana; zīlītes ir sašaurinātas, un acu ciliāru muskuļi saraujas.

Parasimpātiskā nervu sistēma (pars parasympathica, grieķu raga- - prefikss, kas nozīmē "atkāpšanās, novirze no kaut kā" utt.) - autonomās nervu sistēmas daļa, ko pārstāv okulomotors, sejas, glosofaringeāls, klejotājnervi un to kodoli, muguras smadzeņu sānu ragu neironi II-IV sakrālo segmentu līmenī, kā arī ar tiem saistītās ganglijas, pre- un postganglioniskās šķiedras.
Palielināts parasimpātiskās nervu sistēmas tonuss pavadībā samazināšanās sirdsdarbības kontrakciju stiprums un biežums, palēninot ierosmes vadīšanas ātrumu caur miokardu, pazeminot asinsspiedienu, palielinot insulīna sekrēciju un pazeminot glikozes koncentrāciju asinīs, palielinot kuņģa-zarnu trakta sekrēcijas un kustību aktivitāti.

Parasimpātiskās nervu šķiedras rodas no smadzeņu stumbra šūnām (piemēram, klejotājnerva šķiedrām, kas inervē daudzus iekšējos orgānus) un no muguras smadzeņu sakrālās daļas šūnām. Šīs šķiedras (preganglioniskās parasimpātiskās šķiedras) beidzas parasimpātiskās ganglijās, kuras atšķirībā no simpātiskajām ganglijām parasti atrodas inervēto orgānu biezumā. Parasimpātiskajās ganglijās preganglionisko šķiedru gali ir saskarē ar gangliju nervu šūnām.

Gangliona šūnu (postganglioniskās parasimpātiskās šķiedras) aksoni beidzas uz inervētu orgānu šūnām). Parasimpātiskajā nervu sistēmā centrālā un perifērijas nodaļa... Centrālajā ietilpst smadzeņu galvaskausa nervu un sakrālās muguras smadzeņu VII, IX, X kodoli. Preganglioniskās šķiedras iziet kā okulomotora nerva daļa un beidzas uz ciliārā ganglija efektoršūnām ( gangl. ciliare). Postganlioniskās šķiedras iekļūst acs ābolā un nonāk pie skolēna adaptācijas muskuļa un sfinktera. VII (sejas) nervs inervē submandibular un sublingual siekalu dziedzerus, asaru dziedzeri un deguna gļotādas. Arī parasimpātiskās sistēmas šķiedras ir daļa no IX (glossopharyngeal) nerva. Caur parotīdu gangliju tas inervē pieauss siekalu dziedzerus. Galvenais parasimpātiskais nervs ir vagusa nervs ( N. vagus), tas inervē gandrīz visus iekšējos orgānus līdz resnajai zarnai (bronhos – spazmas, sirds - sirdsdarbības, kuņģa, resnās un tievās zarnas biežuma un stipruma samazināšanās - palielināta dziedzeru šūnu kustīgums un sekrēcija). Mugurkaula centra kodoli atrodas II-IV sakrālā segmenta reģionā, sānu ragos Pelēkā viela muguras smadzenes. Viņi ir atbildīgi par resnās zarnas un iegurņa orgānu inervāciju. Lielākā daļa parasimpātisko mezglu ir mazi gangliji, difūzi izkliedēti iekšējo orgānu biezumā vai virsmā. Parasimpātisko sistēmu raksturo garu procesu klātbūtne preganglioniskajos neironos un ārkārtīgi īsie procesi postganglioniskajos neironos.

Farmakoloģiskās vielas, kas ietekmē eferento inervāciju, darbojas kontaktu zonā starp nervu šķiedru galiem un šūnām (nervu šūnām vai audu šūnām), kur tās beidzas.

Šādus kontaktus sauc par "sinaps" - savienojumu.

Visās sinapsēs uztraukums tiek pārraidīts, izmantojot vielas - starpniekus.

Mediatori tiek izdalīti ar nervu šķiedru galiem un iedarbojas uz šūnu receptoriem.

Mediatora darbība ir īslaicīga, nākamais nervu šķiedru ierosinājums izraisa jaunas starpnieka daļas izdalīšanos utt.

Nervu šķiedras, kas atbrīvo acetilholīnu, sauc par holīnerģiskām.

Parasimpātiskās nervu sistēmas neironi ir holīnerģiski

Autonomajās ganglijās un simpātiskajā un parasimpātiskajā nervu sistēmā sinapsēs, kuras veido parasimpātiskās nervu sistēmas postganglionisko šķiedru galiņi un orgānu un audu šūnas, neiromuskulārajās sinapsēs (kustīgo nervu kontakti ar skeleta muskuļu šūnām), starpnieks (ierosmes raidītājs) ir acetilholīns.

Acetilholīns ir etiķskābes un holīna esteris. Tas tiek sintezēts nervu šūna gada holīns un aktīvā formā acetāts- acetilkoenzīms A, izmantojot īpašu ferments holīna acetiltransferāze (holīna acetilāze). AX darbība ir ļoti īslaicīga, jo to iznīcina īpašs ferments - acetilholīnesterāze. AX darbības beigās notiek atjaunošana.

Acetilholīnesterāze.

Acetilholīna hidrolīze, izmantojot acetilholīnesterāzi, inaktivē šo neirotransmiteru holīnerģiskās sinapsēs.

Šis ferments (pazīstams arī kā specifiska vai īsta holīnesterāze) atrodas neironos un atšķiras no butiroholinesterāzes (seruma holīnesterāzes vai pseidoholinesterāzes). Pēdējais ferments atrodas asins plazmā un neironu audos, un tam nav galvenā loma acetilhilīna darbības izbeigšanā autonomos efektoros.

Antiholīnesterāzes zāļu farmakoloģiskā iedarbība ir saistīta ar neironu (patiesās) acetilholīnesterāzes inhibīciju.

Īstermiņa darbības dēļ acetilholīnu medicīniskajā praksē neizmanto. Viņi savā darbībā izmanto vielas, kas "atdarina" acetilholīnu - ierosinošus holīnerģiskos receptorus. Šādas vielas sauc par CHOLINOMETICS. Turklāt tiek izmantotas antiholīnesterāzes vielas, kas bloķē acetilholīnesterāzi un tādējādi palēnina acetilholīna sadalīšanos.

Dažādu sinapsju holīnerģiskie receptori uzrāda nevienlīdzīgu jutību pret dažādām farmakoloģiskām vielām. Postganglionic nervu galiem parasimpātiskā nervu sistēma ir jutīga pret muskarīna (amanita sēņu alkaloīds) stimulējošo iedarbību. Šādus receptorus sauc par muskarīna M-holīnerģiskiem receptoriem).

Pārējie efferentās inervācijas holīnerģiskie receptori ir ļoti jutīgi pret nikotīnu (tabakas alkaloīds), tāpēc tos sauc par H - holīnerģiskiem receptoriem (jutīgiem pret nikotīnu).

Ir divu veidu H-holīnerģiskie receptori: pirmais veids ietver H-holīnerģiskos receptorus, kas atrodas parasimpātiskās un simpātiskās nervu sistēmas ganglijās, otrais veids ietver šķērssvītroto muskuļu neiromuskulāro sinapses H-holīnerģiskos receptorus.

Vielas, kas aizrauj galvenokārt M-holīna receptorus - M-CHOLINOMETICS: PILOCARPIN, ACEKLIDIN.

Vielas, kas stimulē H-holīnerģiskos receptorus H-CHOLINOMETICS: LOBELIN, CITIZINE.

Vielas, kas vienlaicīgi uzbudina gan tos, gan citus M, H, -HINOMOMETIKAS receptorus: ACETILHOLĪNS, KARBACHOLS.

ANTIKOLINESTERĀZES VIELĀM ir netieša M, H-holinomimetiska iedarbība.

Muskarīna receptoru reakcija uz M-holinomimetikiem

Sirds Samaziniet vadīšanas ātrumu, Samaziniet kontrakciju spēku, Samaziniet kontrakciju biežumu

Acs Varavīksnenes, ciliārā muskuļa, miozes (zīlītes sašaurināšanās) sfinktera muskuļa (sašaurinātāja) kontrakcija.

Plaušas Trahejas un bronhu muskuļu kontrakcija

Zarnas Paaugstināta peristaltika (motorika), pastiprināta sekrēcija (gremošanas enzīmu sekrēcija), sfinktera relaksācija

Urīnpūslis Sfinktera relaksācija, detrusora (muskuļa, kas iztukšo urīnpūsli) kontrakcija.

Acs uzbūve un funkcija

Acs var saukt par sarežģītu optisko instrumentu.

Tās galvenais uzdevums ir "pārsūtīt" pareizo attēlu uz redzes nervu.
Acs pamatfunkcijas: optiskā sistēma attēla projicēšanai; sistēma, kas uztver un "kodē" saņemto informāciju smadzenēm; "dienesta" dzīves atbalsta sistēma.

Normāla redze Gaismas stari no objektiem iziet, laužoties, caur acs optisko sistēmu - radzeni, acs priekšējo kameru, lēcu, stiklveida ķermeni - un koncentrējas uz noteiktu tīklenes zonu. Refrakcijas aparāta stiprums šajā gadījumā atbilst acs garumam. Redzes asums ir atkarīgs no fotoreceptoru izvietojuma tīklenē blīvuma un vidēji 1,0.

Redzes traucējumi

Tuvredzība

Tālredzība

Astigmatisms

Katarakta

Glaukoma

Tīklenes slimības

Šķielēšana

Tuvredzība Attēls nokrīt nevis uz noteiktu tīklenes laukumu, bet atrodas plaknē tā priekšā. Tāpēc to uztver kā izplūdušu. Tas ir saistīts ar neatbilstību starp acs optiskās sistēmas izturību un tās garumu. Parasti ar tuvredzību acs ābola izmērs ir palielināts (aksiālā tuvredzība), lai gan tas var notikt arī pārmērīga refrakcijas spēka (refrakcijas tuvredzība) rezultātā. Jo lielāka ir neatbilstība, jo spēcīgāka ir tuvredzība. Tuvredzība var būt iedzimta, vai arī tā var parādīties laika gaitā, dažreiz tā sāk pastiprināties - progresēt. Ar tuvredzību cilvēks var skaidri atšķirt pat sīkas detaļas tuvumā, bet, jo tālāk objekts atrodas, jo sliktāk viņš to redz.

Tālredzība Attēls neietilpst noteiktā tīklenes zonā, bet atrodas plaknē aiz tā. Tas noved pie neskaidra attēla, ko tīklene uztver. Iemesls tam ir acs ābola lieluma un refrakcijas aparāta stipruma neatbilstība. Tas var būt saistīts ar acs ābola mazo izmēru un / vai refrakcijas aparāta vājumu. Palielinot to, jūs varat sasniegt, ka stari tiks koncentrēti tur, kur tie ir vērsti ar normālu redzi. Tālredzība ir iedzimts stāvoklis. Tomēr mazos grādos jaunā vecumā tas nekādā veidā neizpaužas, jo to var kompensēt ar acs lēcas spriedzi.

Astigmatisms Tas notiek radzenes (nereti sfēriskas) formas dēļ (retāk - lēca). Ar astigmatismu daži attēla laukumi var būt vērsti uz tīkleni, citi aiz tā vai priekšā (ir arī sarežģītāki gadījumi). Tā rezultātā cilvēks redz sagrozītu attēlu. Diezgan bieži tuvredzību un hipermetropiju pavada astigmatisms. Astigmatisms bez redzes korekcijas var izraisīt galvassāpes un sāpes acīs.

Katarakta Slimība, kurā acs lēca zaudē caurspīdīgumu. Mākoņošana kalpo kā šķērslis gaismas staru ceļā no objektiem, kuri ar normālu redzi brīvi iekļūst acī. Tāpēc ar kataraktu viens no galvenajiem simptomiem ir redzes traucējumi. acu priekšā var parādīties svītru, svītru un plankumu sajūta, ap objektiem spilgtā gaismā mirdzošs spīdums. Grūtības rodas, lasot mazo druku, šujot. Kad katarakta attīstās, zīlītes krāsa kļūst balta, nevis melna. Katarakta parasti ir ar vecumu saistīta slimība, bet ir īpaša kataraktas forma, kas ir redzes traucējumi bērniem - iedzimta katarakta

Glaukoma Pašlaik termins glaukoma apvieno diezgan lielu slimību grupu, kas bieži ir dažādas izcelsmes un ar dažādiem kursiem. Tomēr, ja nav ārstēšanas, šo slimību iznākums ir vienāds - redzes nerva atrofija un aklums. Visvairāk glaukomas gadījumā palielinās intraokulārais spiediens izplatīts iemesls redzes nerva atrofija, bet tas nav vienīgais faktors, kas izraisa patoloģiskas izmaiņas.

Glaukomas formas :slēgta leņķa glaukoma, atvērta leņķa glaukoma, iedzimta glaukoma, arī glaukoma var sākties jebkuras acu vai vispārējas slimības rezultātā

Slēgta leņķa glaukoma bieži pavada sāpes un acīmredzami redzes traucējumi, piemēram, periodiska neskaidra redze, halo parādīšanās ap gaismas avotiem. Sāpes parasti lokalizējas uzacī, laika reģionā, pusē galvas. Tieši ar šo slimības formu ir iespējams akūts uzbrukums - straujš spiediena pieaugums acī.

M-holinomimetiskie līdzekļi (pilokarpīns, aceklidīns)

PILOKARPĪNS ir Dienvidamerikā dzimtā auga alkaloīds. Toksisks, acu praksē to lieto tikai lokāli - tas sašaurina skolēnu (izraisa varavīksnenes apļveida muskuļa kontrakciju), kā rezultātā atveras acs priekšējās kameras stūri, palielinās intraokulārā šķidruma aizplūde, samazinās intraokulārais spiediens, ko lieto glaukomas (slimības, kurā intraokulārais spiediens) ārstēšanai acu ziedes vai pilienu veidā. Blakusparādība - akomodācijas spazmas (acu tuvināšana redzes tuvumam), redzes pasliktināšanās.

ACEKLIDIN ir mazāk toksisks sintētisks savienojums, tāpēc to lieto ne tikai lokāli, bet arī parenterāli, lai palielinātu kuņģa-zarnu trakta un urīnpūšļa gludo muskuļu šūnu tonusu - ar urīnpūšļa un zarnu atoniju.

Lokāli, tāpat kā pilokarpīnu, glaukomas ārstēšanai to lieto acu pilienu veidā. Saindēšanās gadījumā ar M-XM, ieskaitot musarīnu, kas atrodas mušmires, ir sirdsdarbības ātruma samazināšanās, asinsspiediena pazemināšanās, zīlīšu sašaurināšanās, bronhu spazmas, stipra siekalošanās, vemšana, caureja. Lai novērstu šīs parādības, nepieciešams izrakstīt vielas, kas bloķē M-HR - atropīnu, skopolamīnu.

H-holīna imitatori

LOBELIN ir Ziemeļamerikas augu alkaloīds no Lobelia ģints, ko sauc par Indijas tabaku. Kad intravenoza ievadīšana ierosina miega sinusa zonas HR, savukārt elpošanas centrs ir refleksīvi uzbudināts, elpošana kļūst dziļāka un biežāka. Tos lieto kā elpošanas stimulatorus jaundzimušo nosmakšanai, nosmakšanai ar oglekļa monoksīdu gadījumos, kad netiek traucēta elpošanas centra refleksā uzbudināmība.

Cytineine Tabex tabletēs, Lobelin Lobesil tabletēs tiek izmantoti kā palīglīdzekļi cīņā pret tabakas smēķēšanu

Acetilholīnesterāzes (AChE) inhibitori

PHYSOStigmine, NEOStigmine (proserin), GALANTAMINE (nivalin) ilgstoši neaizkavē acetilholīnesterāzi; FOSFOROGĒNIE SAVIENOJUMI - PARAXANE / fosfakols / - ilgstoša acetilholīnesterāzes bloķēšana, ļoti toksiska. Zāles lieto glaukomas ārstēšanai (fizostigmīns, galantamīns), myasthenia gravis (slimības, kurā muskuļu vājums attīstās sakarā ar traucētu ierosmes pārnešanu neiromuskulārās sinapsēs) ārstēšanai - proserīns; kā pretindes saindēšanās ar antiholīnerģiskām vielām (fizostigmīns).

Facebook

Twitter

Sazinoties ar

Klasesbiedriem

Google+