どの薬がレニンの直接阻害剤であるか。 高血圧の治療。 動脈性高血圧症患者におけるアリスキレンの使用に関する主な臨床試験の結果

直接レニン阻害剤（アリスキレン）

腎臓によるレニンの分泌を刺激し、循環血液の量と腎臓の灌流を減らします。 次に、レニンはアンギオテンシノーゲンをアンギオテンシンIIの前駆体であるアンギオテンシンIに変換し、後者は一連の反応を引き起こして血圧を上昇させます。 したがって、レニン分泌の抑制は、アンギオテンシンIIの産生を減少させる可能性があります。 チアジド系利尿薬、ACE阻害薬、ARBを服用している間、血漿レニン活性は増加します。 したがって、レニン活性の抑制は、レニン-アンギオテンシン系全体を抑制するための潜在的に効果的な戦略である可能性があります。 アリスキレンは、新しいクラスの最初の薬であり、降圧作用が証明されている直接レニン阻害剤です。 以前に提供されたこの種の薬剤と比較して、アリスキレンの経口製剤の生物学的利用能が改善されており、半減期が長いため、この薬剤を1日1回服用することができます。

アリスキレンは、単剤療法とチアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジド）、ACE阻害薬（ラミプリル、リシノプリル）との併用の両方で効果的に血圧を下げます。 ARB（バルサルタン）またはCCB（アムロジピン）。 アリスキレンをこれらの降圧薬と一緒に服用すると、血漿レニン活性は増加しませんが、基礎レベル以下にとどまります。 Alixirenはプラセボのような安全性と忍容性を持ち、相互作用しません 広範囲に 薬フロセミドを除いて。 現在、高血圧の糖尿病患者におけるアリスキレンの長期的な有効性と忍容性に関するデータは限られています。 結果として、糖尿病患者の高血圧の治療におけるこの薬の正確な役割は完全には確立されていません。

アリスキレン（ラシレス薬）-錠剤150mgおよび300mg、初回投与量150mg / 1日1回、2週間後の血圧制御が不十分な場合、投与量を300mg / 1日1回に増やすことができます

作用機序。 降圧剤、非ペプチド構造の選択的レニン阻害剤。 アリスキレンを単剤療法として使用し、他の降圧薬と組み合わせて使用​​すると、負のフィードバックの抑制が中和され、血漿レニン活性が低下します（ 動脈性高血圧症平均50-80％）、およびアンチテンシンIおよびIIのレベル。 最初の投与後、低血圧反応（最初の投与の効果）はなく、血管拡張に反応して心拍数が反射的に増加します。

薬物動態。経口投与後、血漿中のアリスキレンの最大濃度に達するまでの時間は1〜3時間であり、絶対バイオアベイラビリティは2.6％です。 食物の同時摂取は、薬の薬力学に大きな影響を与えません。 したがって、アリスキレンは食物の有無にかかわらず摂取することができます。 アリスキレンは、濃度に関係なく、血漿タンパク質に適度に結合しています（47-51％）。 アリスキレンの消失半減期は40時間です（34時間から41時間まで変化します）。 主に腸から変化せずに排泄されます（91％）。 摂取量の約1.4％がCYP3A4アイソザイムの関与により代謝されます。 経口投与後、アリスキレンの約0.6％が腎臓から排泄されます。 65歳以上の患者にアリスキレンを使用する場合、薬剤の用量調整は必要ありません。 アリスキレンの薬物動態は、軽度から中等度の肝機能障害のある患者では有意に変化しません（Child-Pughスコア5-9）。

薬物相互作用。 アリスキレンと他の薬剤との相互作用の可能性は低いです。アリスキレンを次の薬剤のいずれかと併用すると、そのC maxまたはAUCが変化する可能性があります：バルサルタン（28％減少）、メトホルミン（28％減少）、アムロジピン（増加29％）、シメチジン（19％増加）。 実験的研究では、P糖タンパク質（分子の膜担体）がアリスキレンの吸収と分布の調節に重要な役割を果たすことがわかったため、Pを阻害する物質と同時に使用すると、アリスキレンの薬物動態を変えることができます。 -糖タンパク質（阻害の程度による）。 アリスキレンと、アテノロール、ジゴキシン、アムロジピン、シメチジンなどのP糖タンパク質の弱くまたは中程度に活性な阻害剤との有意な相互作用はありませんでした。 平衡状態でのP糖タンパク質アトルバスタチンの活性阻害剤（80mg /日の用量で）との同時使用により、アリスキレン（300mg /日の用量）のAUCおよびCmaxの50％の増加が認められます。 P糖タンパク質ケトコナゾール（200 mg）とアリスキレン（300 mg）の活性阻害剤を同時に投与すると、後者のCmaxが80％増加することが観察されます。 実験的研究では、アリスキレンとケトコナゾールの同時投与により、胃腸管からのアリスキレンの吸収が増加し、胆汁による排泄が減少しました。 ケトコナゾールまたはアトルバスタチンと同時に使用した場合の血漿中のアリスキレンの血漿濃度の変化は、アリスキレンの用量を2倍に増やすことによって決定される濃度の範囲で予想されます。 対照臨床試験では、600mgの用量でのアリスキレンの安全性と最大推奨治療用量の2倍の増加が実証されています。 ケトコナゾールまたはアトルバスタチンと一緒にアリスキレンを使用する場合、アリスキレンの用量調整は必要ありません。 シクロスポリン（200および600 mg）などの高活性P糖タンパク質阻害剤と併用すると、健康な人はアリスキレン（75 mg）のC maxおよびAUCがそれぞれ2.5倍および5倍増加しました（使用は推奨されません）。シクロスポリンと同時にアリスキレン）。 アリスキレンとフロセミドを同時に使用すると、フロセミドのAUCとC maxがそれぞれ28％と49％減少します。 治療開始時および治療中にアリスキレンをフロセミドと一緒に処方する際の体液貯留を防ぐために、臨床効果に応じてフロセミドの投与量を調整する必要があります。 アリスキレンをカリウム塩、カリウム保持性利尿薬、カリウム含有食卓塩代替品、または血中のカリウム濃度を上昇させる可能性のあるその他の医薬品と併用する場合は注意が必要です。

副作用。横から 消化器系：しばしば-下痢。 皮膚反応：時々-皮膚の発疹。実験室のパラメーターの側面から：まれに-治療の中止を必要としないヘモグロビンとヘマトクリットの濃度のわずかな減少（それぞれ平均0.05ミリモル/ lと0.16％）、血清中のカリウム濃度のわずかな増加（プラセボの0.6％と比較して0.9％）。 アレルギー反応：場合によっては-血管性浮腫。

禁忌および制限。禁忌：18歳未満の子供および青年、妊娠、授乳（ 母乳育児）、アリスキレンに対する過敏症。 妊娠中および授乳中（授乳中）の使用は禁忌です。

アリスキレンの有効性と安全性は、重度の肝機能障害（チャイルドピュースケールで9ポイント以上）の患者では確立されていません。

アリスキレンの有効性と安全性は確立されていません：腎機能が著しく低下している患者（女性の血清クレアチニン> 150 µmol / lおよび男性の> 177 µmol / lおよび/または糸球体濾過率が30ml / min未満）では、ネフローゼ症候群、腎血管性高血圧症、および通常の血液透析処置中。

Alisikirenは、片側または両側の腎動脈狭窄または片腎動脈狭窄、真性糖尿病、BCC低下、低ナトリウム血症、高カリウム血症の患者、または腎移植後の患者には注意して使用する必要があります。

アリスキレンの有効性と安全性は確立されていません：重度の腎機能障害のある患者（女性の血清クレアチニン> 150 µmol / lおよび男性の> 177 µmol / lおよび/または糸球体濾過率が30ml / min未満）、ネフローゼ症候群、腎血管性高血圧症、および通常の血液透析処置中、ならびに重度の肝機能障害（チャイルドピュースケールで9ポイント以上）の患者、腎動脈の片側または両側の狭窄または腎動脈の狭窄のある患者単一の腎臓の動脈。

ACE阻害薬と組み合わせたアリスキレンによる治療中の糖尿病患者では、高カリウム血症の頻度が増加しました（5.5％）。 アリスキレンなどのRAASに影響を与える薬剤を使用する場合、糖尿病患者では、血漿の電解質組成と腎機能を定期的に監視する必要があります。

アリスキレン療法を背景に、カリウム、クレアチニン、血中尿素窒素の濃度が上昇する可能性があります。これは、RAASに影響を与える薬剤の特徴です。 BCCおよび/または低ナトリウム血症が減少した患者（高用量の利尿薬の背景を含む）のアリスキレンによる治療の開始時に、症候性 動脈性低血圧。 使用する前に、違反の修正を行う必要があります 水と塩のバランス。 BCCおよび/または低ナトリウム血症が減少した患者では、治療は綿密な医学的監督の下で実施されるべきです。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系 (RAAS）血圧だけでなく、ナトリウムと水の恒常性を調節します。

レニン腎糸球体の輸入細動脈の壁にある特殊な平滑筋細胞によって合成されます（傍糸球体装置）。 レニンの放出は、腎灌流圧の低下と傍糸球体細胞のp-アドレナリン受容体の交感神経活性化が原因である可能性があります。

一度 レニン血液に入ると、肝臓で合成されたアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンIデカペプチドに分解し、ACEはアンジオテンシンIIを生物学的に活性なアンジオテンシンIIに変換します。

エース、血漿中を循環し、内皮細胞の表面に局在している。 これは、さまざまなペプチド（ジペプチジルカルボキシペプチダーゼ）からC末端ジペプチドを切断できる非特異的ペプチダーゼです。 したがって、ACEはブラジキニンなどのキニンを不活化するのに役立ちます。

アンジオテンシンII Gタンパク質に関連する2つの異なる受容体（AT1とAT2）を活性化できます。 アンジオテンシンIIが心血管系に及ぼす最も重要な効果は、AT1受容体によって媒介されます。 アンジオテンシンIIは、さまざまな方法で血圧を上昇させます。
1）動脈チャネルと静脈チャネルの両方の血管収縮。
2）アルドステロン分泌の刺激。これにより、NaClと水の腎臓での再吸収が増加し、その結果、BCCが増加します。
3）交感神経緊張の中心的な増加 神経系、および周辺部-ノルエピネフリンの放出と作用の増強。 アンジオテンシンIIレベルの長期的な増加は、心臓と動脈の筋細胞の肥大と数の増加につながる可能性があります 結合組織（線維症）。

a） ACE阻害剤カプトプリルやエナラプリルなどは、この酵素の活性部位を占め、アンジオテンシンIの分解を競合的に阻害します。これらの薬剤は、高血圧や慢性心不全に使用されます。 高血圧の低下は、主にアンジオテンシンIIの形成の低下によるものです。 血管拡張作用のあるキニンの分解を弱めることも一因となる可能性があります。

で うっ血性心不全適用後、末梢抵抗の低下により心室の後負荷が減少するため、心臓の微小体積が増加します。 静脈うっ血（前負荷）が減少し、アルドステロン分泌と静脈容量性血管の緊張が減少します。

副作用。 RAASの活性化が電解質と水分の喪失によるものである場合（利尿薬、心不全、または腎動脈狭窄による治療の結果として）、ACE阻害薬の使用は最初に血圧の過度の低下を引き起こす可能性があります。 多くの場合、乾いた咳（10％）などの副作用があり、その原因は気管支粘膜のキニンの不活化の減少である可能性があります。

組み合わせ ACE阻害剤カリウム保持性利尿薬を使用すると、高カリウム血症につながる可能性があります。 ほとんどの場合、ACE阻害薬は忍容性が高く、優れた治療効果をもたらします。

新しいデータアナログに向けて 薬物リシノプリル、ラミプリル、キナプリル、フォシノプリル、ベナゼプリルが含まれます。

b） AT1の拮抗薬-アンジオテンシンII受容体 (« サルタン"）。 アンタゴニストによるAT1受容体の遮断は、アンジオテンシンIIの活性を阻害します。 ロサルタンは「サルタン」グループの最初の薬であり、類似体がすぐに開発されました。 これらには、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメンサルタン、テルメサルタン、およびバルサルタンが含まれます。 主な（低血圧）効果と 副作用 ACE阻害薬と同じです。 しかし、「サルタン」はキニンの分解を阻害しないため、乾いた咳を引き起こしません。

v） レニン阻害剤。 2007年以来、高血圧の治療に使用できる直接レニン阻害剤（アリスキレン）が市場に出回っています。 この薬は経口投与後の吸収が少なく（バイオアベイラビリティ3％）、非常にゆっくりと排泄されます（半減期40時間）。 その作用範囲はAT1受容体拮抗薬と同様です。

レニン-アンギオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の研究の歴史は、その活性の薬理学的調節へのアプローチを開発するという点で最も成功し、心血管および腎疾患の患者の寿命を延ばすことができました。 、110年前に始まりました。 レニンが特定されたのはいつですか？最初の成分です。 その後、実験的および臨床的研究において、レニンの生理学的役割と、さまざまな病的状態におけるRAAS活性の調節におけるその重要性を明らかにすることができました。これは、非常に効果的な治療戦略である直接レニン阻害剤の開発の基礎となりました。

現在、最初の直接レニン阻害剤であるラシレス（アリスキレン）は、他のRAASブロッカー（ACE阻害剤およびARB）が適応とされていない場合、または有害事象の発生によりそれらの使用が困難な場合でも正当化されます。

他のRAASブロッカーと比較して高血圧の標的臓器を保護する直接レニン阻害剤の追加の可能性を期待することを可能にする別の状況は、負のフィードバックの法則に従って、他のレベルでRAASをブロックする薬を使用する場合、プロレニンの濃度の増加、および血漿レニン活性の増加です。 高血圧を軽減する能力の観点からも含めて、ACE阻害薬の有効性のしばしば注目される低下をキャンセルするのはこの状況です。 1990年代初頭、ACE阻害薬の多くの有機保護効果が今日ほど確実に確立されていなかったとき、それらの用量が増加するにつれて、血漿レニン活性と血漿アンジオテンシン濃度が大幅に増加することが示されました。 ACE阻害薬とARBに加えて、チアジドとループ利尿薬も血漿レニン活性の増加を引き起こす可能性があります。

アリスキレンは、第III相対照臨床試験で有効性が確認された最初の直接レニン阻害剤であり、十分な作用期間があり、単剤療法でも血圧上昇を軽減します。その処方は、今日、高血圧治療への革新的なアプローチと見なすことができます。 。 RAASの個々の成分の血漿濃度および活性に対するその効果をACE阻害剤およびARBと比較した。 アリスキレンとエナラプリルはアンジオテンシンIIの血漿濃度をほぼ同等に低下させることが判明しましたが、アリスキレンとは異なり、エナラプリルの投与により血漿レニン活性が15倍以上増加しました。 アリスキレンがRAAS成分の活性バランスの負の変化を防ぐ能力も、ARBと比較した場合に実証されました。

アリスキレン単剤療法またはプラセボを受けた合計8441人の患者を含む臨床研究のプール分析は、150mg /日の用量でのアリスキレンの単回投与を示しました。 または300mg /日。 SBPを12.5および15.2mmHg減少させました。 それぞれ、5.9 mmHgの削減と比較して、プラセボ（R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

2009年に、アリスキレンとヒドロクロロチアジドの有効性が1124人の高血圧患者で比較された多施設共同臨床試験の結果が発表されました。 必要に応じて、アムロジピンがこれらの薬に追加されました。 単剤療法期間の終わりまでに、アリスキレンはヒドロクロロチアジドよりも顕著な血圧低下をもたらすことが明らかになりました（-17.4 / -12.2 mmHg対-14.7 / -10.3 mm Hg; R< 0,001)

レニン阻害剤アリスキレン（商品名ラシレス）の作用は、 血圧血液。 アンジオテンシン変換の連鎖を停止し、動脈の拡張を促進します。 高血圧症の患者さんに処方され、安定した効果があります。 付随する場合に推奨される場合があります 糖尿病、肥満および腎症。

循環血液の量が減少するか、腎動脈への供給が不十分になると（けいれん、アテローム性動脈硬化症）、腎臓でレニンが生成され始めます。 それは、連続的な変換の一連の生化学反応を引き起こします-アンジオテンシノーゲン-アンジオテンシン1-アンジオテンシン2。 これは、強力な血管収縮剤である最後のペプチドです。

• 副腎によるアドレナリン、ノルエピネフリン、ドーパミンの放出を誘発します。
• 神経終末からのカテコールアミンの放出を促進します。
• アルドステロンの形成を増加させます（ナトリウムと水を保持します）;
• 炎症反応を促進する物質の合成と、機能している細胞を結合組織に置き換えるプロセス（線維症と硬化症）を活性化します。

これらすべての行動の結果として、血中濃度が上昇します。 アリスキレン（直接レニン阻害剤）には、ACE阻害薬やアンジオテンシン受容体遮断薬と区別する非常に重要な機能があります。

アンジオテンシン2の量が減少すると、腎臓はフィードバックメカニズムによってレニンの形成を増加させます。 アリスキレンはレニンの活動を阻害し、この悪循環を断ち切ります。これにより、急性循環器疾患のリスクが大幅に低下します。

直接レニン阻害剤は高血圧にどのように役立ちますか？

アリスキレンは、血管事故の危険な時期である早朝を含め、1日を通して血圧を下げることが証明されています。 10〜15日後、ほとんどすべての患者が低血圧反応を示し、血行力学的パラメーターの正常値が回復します。 この効果は、通常の使用を条件として、年間を通じて変化しません。

薬の中止後、圧力は4〜6週間で初期値までスムーズに上昇し、急激なジャンプやレニン活性の増加はありません。 摂取を停止してから1か月後も、指標は減少したままです。

アリスキレンの最初の投与は、動脈の拡張に応じて圧力の過度の低下と増加を引き起こしません。 この薬は、単剤療法と、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル、利尿薬との併用の両方で使用されます。

アリスキレンの任命のための適応症

この薬は高血圧症と症候性動脈性高血圧症に推奨されます。 それはあなたが血糖値を上げるリスクなしに糖尿病を併発して推奨される血圧レベルを達成することを可能にします。 降圧効果の大きさは、患者の体重、年齢、性別に依存しません。

アリスキレンは、、で十分に許容されます。 腎症を合併した真性糖尿病患者の治療では、尿中のタンパク質の喪失の減少が認められました。

投薬レジメン

この薬の目的は自己治療であり、他の薬の降圧効果を高めるための複雑な治療にも含まれています。 錠剤は1日1回、最初は150 mgを服用し、2週間使用した後、結果が不十分な場合は、1日あたり300mgに増量します。 食べることはアリスキレンの吸収に影響を与えません。 毎日同じ時間に薬を使用することをお勧めします。

高齢者の場合、および肝臓と腎臓の機能が低下している場合（軽度から中等度）、用量調整は必要ありません。

禁忌

アリスキレンの使用は、錠剤の成分に対する確立された不耐性、または重度の腎不全および肝不全には推奨されません。 注意して、それはそのような診断の患者に処方されます：

• ネフローゼ症候群;
• 腎臓の1つまたは2つの動脈の狭窄;
• 糖尿病の代償不全の経過;
• 循環血液量とナトリウム含有量の減少;
• 血中のカリウム濃度の上昇;
• 定期的な血液透析を必要とする腎不全。

18歳未満の小児および青年における、腎移植後の孤独な腎臓での使用の安全性に関するデータはありません。

レニン-アンジオテンシン系の阻害剤は妊娠中に危険ですか

妊娠中の女性がレニン-アンギオテンシン-アルドステロン系に作用する薬物を摂取すると、胎児の発育障害や新生児の深刻な状態につながることが確立されています。 これは彼らの死を引き起こす可能性のある病状のリスクを高めます。 この点で、出産可能年齢で薬を処方するとき、患者は治療中の信頼できる避妊の必要性について知らされるべきです。

それにもかかわらず、妊娠が発生した場合は、薬をすぐに中止する必要があります。 アリスキレンの母乳への浸透に関するデータが不十分なため、授乳中は禁忌と見なされます。

副作用

アリスキレンの利点の1つは、その優れた忍容性と比較的安全性です。 ほとんどの場合、患者は皮膚の発疹、かゆみ、下痢を経験します。 ヘモグロビンの含有量はわずかに減少し、血中のカリウムのレベルは増加します。 これらの状態は軽度であり、追加の治療や薬の中止を必要としません。 長期治療を背景に、炭水化物や脂質代謝、尿酸含有量に変化はありませんでした。

レニン阻害剤のコストと類似体

Rasilezは、Novartis Pharma（Switzerland）によって150および300mgの錠剤で製造されています。 パッケージには14個と28個が含まれる場合があります。 提供されたデータによると、薬の平均コストは次のとおりです。

• 錠剤150mg No.28-3100ルーブル;
• 錠剤300mg No. 28-3450ルーブル、1560グリブナ。

ロシアとウクライナの登録薬の中にアリスキレンを含む他の薬はありません。 それは結合の一部です 薬商号付き：

• Co-Rasilez（150または300mgのアリスキレンと12.5または25mgのヒドロクロロチアジドを含む）;
• ラシラム（150または300 mgのアリスキレンに加えて、錠剤には5または10 mgのアムロジピンが含まれています）。

直接レニン阻害剤は、高血圧の治療に使用されます。 このグループの薬の代表はラシレスです。 効果的かつ安全に血圧を下げるのに役立ちます。 主な降圧薬の単剤としての効果が不十分な場合や併用療法に含まれる場合に使用されます。 それは忍容性が高く、代謝プロセスを妨げず、キャンセルされたときにリバウンド症候群はありません。

妊娠および重度の腎機能障害または肝機能障害には禁忌です。 コストが高く、薬局チェーンに完全な類似体はありません。

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講義2動脈性高血圧治療の臨床薬理学

動脈性高血圧症は、血圧の長期にわたる着実な上昇を特徴とする病的状態です。 患者の約90％で血圧が持続的に上昇する原因は不明なままです。 この場合、本態性高血圧症または高血圧症について話します。 2003年に、欧州動脈性高血圧学会（EOAH）および欧州心臓病学会（ESC）の専門家は、これまで根本的な変化を遂げていない成人（18歳以上）の血圧レベルの分類を提案しました（表2.1）。

表2.1。血圧レベルの定義と分類（推奨事項EOAS-ESC 2003および2007、動脈性高血圧の予防、診断、および治療に関する国内ガイドライン、第2版、2004年）

血圧の分類から、高血圧と正常血圧を分離する個別の「閾値」血圧は存在せず、治療の適応と計画された血圧低下の程度は累積リスクによって決定されます。 循環器疾患特定の患者の合併症。 したがって、高血圧患者の薬物療法の決定は、血圧のレベルだけでなく、特定された危険因子、病的状態、または付随する疾患も考慮して行う必要があります（表2.2）。

2.1。 動脈性高血圧症の患者の予後に影響を与える主な要因（EOAS-ESCの推奨事項、2007年）

私。危険因子

収縮期血圧（BP）および拡張期血圧（ADd）のレベルI-III度。

脈拍血圧のレベル（高齢者）。

年齢：55歳以上の男性; 65歳以上の女性。

喫煙。

脂質異常症：

総コレステロール> 5.0 mmol / l、または

LDLコレステロール> 3.0 mmol / l、または

HDLコレステロール：男性の場合<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

トリグリセリド> 1.7ミリモル/ L。

空腹時の血漿グルコース-5.6-6.9ミリモル/リットル。

腹部肥満：男性の胴囲> 102 cm; 88cmを超える女性の場合。

家族歴における心血管病変の初期症状の症例（男性の脳卒中または心臓発作-55歳未満、女性-65歳まで）。

II。無症候性臓器損傷

左室肥大の兆候。

ECG（Sokolov-Lyon基準> 38 mm; Cornell基準> 2440 mm-ms）またはEchoCG（男性のLVMI> 125 g / m2;女性のLVMI> 110 g / m 2）*

内側内膜肥厚> 0.9mmまたは アテローム性動脈硬化症のプラーク頸動脈で。

脈波の伝播速度（頸動脈-大腿動脈）> 12 m / s。

足首上腕血圧指数<0,9.

血漿クレアチニンの軽度の増加：

男性-115-133µmol / l;

*-左心室の求心性肥大の最大のリスク（拡張期における左心室壁の厚さとその半径の比> 0.42の場合）;

女性-107-124µmol / l。

糸球体濾過率の低下（<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

微量アルブミン尿症（24時間で30〜300 mg）またはアルブミン/クレアチニン比：男性> 22 mg / g; 31mg / gを超えるクレアチニンの女性。

III。糖尿病

反復測定で空腹時血漿グルコース≥7.0mmol/ l。

運動後の血漿グルコース> 11ミリモル/リットル。

IV。病気 心臓血管系のまたは腎臓

脳血管疾患：虚血性脳卒中、出血性脳卒中、一過性脳虚血発作。

心臓病：心筋梗塞、狭心症、冠状動脈血行再建術、心不全。

腎臓病：糖尿病性腎症、 腎不全（男性の血漿クレアチニン> 133 µmol / l;女性の血漿クレアチニン> 124 µmol / l）。

末梢動脈の病気。

重度の網膜症：出血または滲出液、乳頭の腫れ 視神経.

予後に対する複数の危険因子と状態の複合効果は、4つのカテゴリー（低追加リスク、中程度の追加リスク、高および非常に高追加リスク）へのリスク層別化によって半定量的に評価できます。「追加」という用語は平均を超えるリスクを意味します（表2.2を参照）。

心血管疾患と合併症のリスクの程度は、の性質と緊急性を決定します 医療措置、その中で薬物療法が中心的な位置を占めています（表2.3）。 したがって、高血圧の定義は、全体的な心血管リスクの重症度に応じて異なる場合があります。

高血圧の治療の重要な仮定：薬物療法に限定されません。 多くの患者にとって、最も重要な状態 効果的な治療ダイエット（消費制限） 食卓塩、アルコール、飽和脂肪とコレステロール、果物と野菜の消費量の増加）、回避

**-Cockroft-Gaultの公式によると; ***-MDRDの式による。

表2.2。心血管疾患と合併症のリスクの層別化（EOAS-EOCの推奨事項、2007年）

ノート：FR-危険因子; SPO-臓器の無症候性病変; MS-メタボリックシンドローム（考えられる5つの危険因子のうち少なくとも3つが存在する：腹部肥満、空腹時血糖値の上昇、血圧が130/85 mmHg以上; 低レベル HDLコレステロール、トリグリセリドレベルの上昇）; DM-糖尿病; CCC-心臓血管系; BP-収縮期血圧; ADd-拡張期血圧。

表2.3。リスク層別化に応じた降圧治療の開始と性質（EOAS-ESCの推奨事項、2007年）

ノート：FR-危険因子; SPO-臓器の無症候性病変; MS-メタボリックシンドローム（考えられる5つの危険因子のうち少なくとも3つが存在する：腹部肥満、空腹時血糖値の上昇、血圧が130/85 mm Hg以上、HDLコレステロールの低下、トリグリセリドの上昇）; DM-糖尿病; CCC-心臓血管系; BP-収縮期血圧; ADd-拡張期血圧; MOJ-生き方の変更。

喫煙、減量、定期的 体操。 非薬理学的介入は、高血圧症の患者に利用可能であり、定期的なモニタリングと医師からのあらゆる種類の励ましを受けて、絶えず実行されるべきです。

2.2。 動脈性高血圧症の治療の一般原則

治療の目標は、心血管疾患と合併症のリスクを減らすことです。したがって、高血圧治療の積極性と目標血圧レベルは、付随する危険因子の重症度、無症候性臓器損傷の重症度、および心血管系の顕性疾患によって決定されます。 。

高血圧症患者の薬物療法の対象は、血圧だけでなく、他の可逆的な危険因子、および心血管連続体内の患者の予後を決定する状態です。

降圧薬療法と並んで、高血圧患者の治療において最も重要な場所は、低リスクグループに属する患者の治療を開始するライフスタイル介入によって占められています。

降圧療法の課題は、血圧を一定のレベルまで安定的に低下させることです。<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

血圧の低下は徐々に起こるはずです。 低血圧および局所血液循環の悪化に関連する望ましくない副作用を回避するために、必要最小限の手段で血圧の目標レベルを達成および維持するよう努める必要があります。これは、次のことを意味します。 ; b）降圧薬の適切な組み合わせ; c）薬物の合理的な投薬。

単回投与で24時間効果のある長時間作用型または長時間作用型降圧薬の使用をお勧めします。 これにより、安定した降圧効果、標的臓器の24時間の保護を実現し、処方された治療への患者の順守を高めることができます。

急性の状況（脳血管事故、急性左心室不全、動脈塞栓症、急性疼痛、さまざまな高カテコラミン血症）で高血圧を治療するための最良の方法

起源）-病的状態の根底にある原因への影響。

高血圧の治療に使用される医薬品は、高血圧の病因における1つまたは複数のリンクに影響を与える必要があります。

1）総末梢血管抵抗（OPVR）を減らします。

2）分時換気量（MOV）を下げます。

3）循環血液（BCC）の量を減らします。

4）血管壁のリモデリングと左心室心筋肥大の発症を防ぐため。

さらに、「理想的な」降圧薬として次の特性を備えている必要があります（Muston A. L.、2006年、修正済み）。

単剤療法として使用すると高効率を発揮します。

他の薬と組み合わせるのは良いことです。

目標血圧値をすばやく達成します。

患者の治療への高い順守を維持するために1回（1日）処方されること。

24時間以上の効果的な行動期間があります。

直接用量依存的な効果を与える;

最適な忍容性プロファイルを持っている。

現在使用されている薬剤はどれもこれらすべての特性を完全に備えているわけではありませんが、薬理学の急速な進歩により、近い将来にそのような治療法が見つかることを期待できます。

抗高血圧薬の有効性を比較評価するために、いわゆるT / P比（タフ/ピーク比またはディップ/ピーク比）を使用することをお勧めします。これは、血圧の低下の大きさの比です。最大活動期間中の血圧低下の大きさまでの（薬剤の次の投与前の）投与間隔の終わり。 T / P比を使用すると、降圧薬の作用の持続時間と均一性を知ることができます。 1日1回処方される降圧薬は、T / Pが少なくとも50％で、顕著な降圧効果があり、少なくとも67％で、わずかなピーク効果があるはずです。 T / Pの値は100％に近く、日中の血圧が均一に低下し、変化に対する薬剤の悪影響がないことを示しています。

血圧の安定性、薬の投与量と単回投与の有効性を確認します。 T / Pが大きい薬も後遺症が最大になるため、服用し忘れたときに血圧をコントロールできます。 T / Pの値が50％未満の場合は、投与間隔の終了時に不十分な降圧効果があるか、薬剤のピーク時に過度の降圧が行われていることを示します。これには、薬剤の投与頻度や投与量の修正が必要です。 さらに、低いT / Pは、高いBP変動性を示している可能性があります。

2.3。 降圧薬

さまざまなリンクで交感神経支配のトーンを減らす手段

1.アドレナブロッカー。

1.1。 β遮断薬。

1.2。 α遮断薬。

1.3。 混合ブロッカー。

2.血管運動中枢に影響を与える手段。

2.1。 α2-アドレナリン受容体のアゴニスト。

2.2。 イミダゾリン受容体アゴニスト。

Ca2 +チャネル遮断薬。

レニン-アンジオテンシン系およびエンドセリン系に影響を与える薬剤。

1.アンジオテンシン変換酵素阻害剤。

2.アンジオテンシンII受容体遮断薬。

3.レニン合成阻害剤。

4.エンドセリン受容体の遮断薬。

利尿薬。

1.チアジドおよびチアジド様利尿薬。

2.ループ利尿薬。

3.カリウム保持性利尿薬。

現在、降圧薬には5つの主要なグループがあります-いわゆる第一選択薬です。 これらには以下が含まれます：

1）チアジド系利尿薬（TD）;

2）カルシウムチャネル遮断薬（CCB）;

3）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE阻害剤）;

4）アンジオテンシンII受容体遮断薬（AR）;

5）β遮断薬。

降圧効果の重症度に基づいて、一次治療薬による単剤療法はほぼ同じ効果をもたらします。 それらは軽度から中等度の高血圧症の症例の55-45％で効果的です。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤

ACE阻害薬は3つのクラスに分類されます（表2.4）。 クラスIには、カプトプリルなどの親油性ACE阻害薬が含まれます。 クラスIIACE阻害剤は、肝臓での生体内変化後に活性化するプロドラッグです。 これらの薬の原型はエナラプリルです。 クラスIIの薬は3つのサブクラスに分けられます。 サブクラスIIaには、活性代謝物が主に（60％以上）腎臓から排泄される薬物が含まれます。 サブクラスIIb薬物の活性代謝物には、2つの主要な排出経路（肝臓と腎臓）がありますが、サブクラスIIc代謝物は、主に肝臓（60％以上）の排出を特徴としています。 クラスIIIACE阻害薬は、体内で代謝されず、タンパク質に結合せず、腎臓から排泄されるリシノプリルなどの親水性薬物です。

表2.4。アンジオテンシン変換酵素阻害剤の分類

アンジオテンシン変換酵素は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンII（AT-II）への変換に関与し、追加のキニナーゼ活性により、ブラジキニンを不活性化します。 AT-IIの生理学的効果は、主に2種類のアンジオテンシン受容体（AT1とAT2）によって実現されます。 AT 1受容体の活性化の結果として、血管収縮が起こり、末梢血管抵抗と血圧の増加につながり、それぞれアルドステロンの合成と分泌を刺激し、Na +と水の再吸収を増加させ、BCCと血圧を増加させます、血管壁の心筋細胞と平滑筋細胞の肥大と増殖を増加させます。 AT 2受容体の活性化を介して、血管拡張が媒介され、一酸化窒素（内皮弛緩因子）および血管拡張プロスタグランジン（PG）、特にPGI2が放出されます。

ACE阻害剤は、ACE活性を抑制しながら、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン（RAAS）およびカリクレイン-キニン系に同時に影響を及ぼします（スキーム2.1）。 同時に、AT-IIの形成が減少することにより、RAAS活性化の心血管および腎臓への影響が弱まり、ブラジキニンの蓄積により、ACE阻害剤の血管拡張作用が増強されます。 さらに、キナプリルは、血管内皮に位置し、血管拡張に関与するシナプス外M1-コリン作動性受容体の機能の回復を特徴としています。

したがって、ACE阻害薬は以下の血行力学的効果をもたらします。

動脈の拡張、OPSSの減少、血圧の減少、後負荷の減少;

静脈の拡張、前負荷の減少;

前負荷と後負荷を減らすことによる心拍出量の二次的減少;

ナトリウム利尿の増加、利尿、BCCの減少;

左心室肥大の逆発症;

血管拡張に寄与する、動脈壁の平滑筋肥大および線維性変化の発生の抑制。

ACE阻害薬は、薬物の有効性とその作用の持続時間が用量の増加に伴って急激に増加する可能性がある非線形の薬物動態を特徴としています。 ACE阻害薬の投与量は、血圧の管理下で、推奨される最低用量から始めて、経験的に選択されます。 BPが必要

スキーム2.1。細胞および全身レベルでのACE阻害剤の作用機序

薬の最大効果と投与間隔の終わりに測定されます（通常、長時間作用型ACE阻害薬を服用してから24時間後）。 ACE阻害薬作用のピーク時の血圧低下の程度は、投与間隔の終了時の血圧低下の程度を1.5〜2倍以上超えてはなりません。

高血圧症におけるACE阻害薬の使用の主な適応症

心不全。

左心室機能障害。

MIを転送しました。

糖尿病性腎症。

腎症。

左心室肥大。

心房細動。

メタボリック・シンドローム。

高血圧症におけるACE阻害薬の使用に対する絶対禁忌

妊娠。

血管浮腫。

高カリウム血症。

ACE阻害薬の忍容性は3〜5日目に評価でき、臨床効果は10〜14日後までに評価できます。 推奨用量の薬剤を表に示します。 2.5。

ACE阻害薬の副作用

1.動脈性低血圧。これは、重度の左心室機能障害または腎動脈狭窄のある患者に最初の服用後に最も頻繁に発症します。 さらに、血圧の低下は、高齢の患者だけでなく、硝酸塩、利尿剤、または血圧を下げる他の薬を服用している患者でも可能です。 これらのカテゴリーの患者で低血圧を発症するリスクを減らすために、以下が推奨されます：

少量の薬で治療を開始します。

ACE阻害薬の予約の24〜48時間前に、利尿薬を中止します。

最初の服用後、患者は数時間ベッドにいる必要があります。

テーブルの終わり。 2.5

ノート：*-高齢の患者では、用量が2分の1に減らされます。

2.タンパク尿と血清クレアチニンの増加。 腎機能障害は通常、腎疾患の病歴のある患者、および腎動脈の片側性または両側性狭窄で発生します。 この副作用を防ぐには、次のことを行う必要があります。

低用量でACE阻害薬療法を開始します。

糸球体濾過に応じて薬剤の投与量を調整します。

排除の二重経路を持つ薬物を優先する（グループIIbおよびIIc）。

治療の最初の3〜5日間、その後3〜6か月に1回、クレアチニンのレベルを制御します。

3.高カリウム血症（> 5.5ミリモル/ l）。 糖尿病、尿路閉塞、間質性腎炎の患者では、カリウム保持性利尿薬、カリウム製剤、NSAIDを同時に服用すると、発症の可能性が高くなります。

4.好中球減少症。 この合併症は、免疫抑制剤、プロカインアミド（ノボカインアミド）、ピラゾロンの指定中に、腎不全の患者によく発生します。

5.乾いた痛みを伴う咳-上気道の組織の間質性浮腫の結果（ブラジキニンの含有量の増加による）は、気管支肺病変のある患者でのACE阻害薬の使用を制限することがよくあります。 それは女性、ネグロイドとモンゴロイドの人種の人々、そして喫煙者によく見られます。 咳は通常、ACE阻害薬治療の最初の数日間に発生しますが、薬の投与開始から数か月または数年後の場合もあります。 ACE阻害薬の廃止後1〜2週間で消えます。

6.クインケの浮腫。 主に治療の最初の週に女性に発生し、薬の中止後数時間以内に消えます。 発生確率は化学構造に依存しません

ACE阻害剤。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）をACE阻害薬、β遮断薬、利尿薬を服用している患者に同時に投与することは避けてください。後者はプロスタグランジンの合成を阻害し、病気の悪化を伴う体内の体液貯留を引き起こす可能性があるためです。 （スキーム2.2）。 最も危険なのはインドメタシンとロフェコキシブで、最も安全なのはアセチルサリチル酸です。

アンジオテンシンII受容体遮断薬

ロサルタン（コザール）。

バルサルタン（ディオバン）。

オルメサルタン（オルメテック）。

イルベサルタン（Aprovel）。

カンデサルタン（アタカンド）。

テルミサルタン（Pritor）。

エプロサルタン（テベテン）。

タソサルタン。

アンジオテンシン変換酵素は、体内でAT-IIを形成する唯一の酵素ではありません（AT-IIの20％以下を占める）が、残りの80％は他の酵素の作用下で合成されます（キマーゼなど）。 したがって、RAASの過剰な活動を阻​​害するための効果的なアプローチの1つは、アンジオテンシン受容体の遮断です。 現在、アンジオテンシンIIの1型受容体を遮断するかなり大きなグループの薬があります。 それらの降圧作用のメカニズムは、AT 1受容体を介して実現されるアンジオテンシンIIの効果の弱体化に関連しています（スキーム2.1を参照）。 AT 1受容体の遮断は、末梢血管の拡張、末梢血管抵抗および血圧の低下につながります。 さらに、アルドステロンの分泌が減少し、その結果、Na +と水、bcc、および血圧の再吸収が減少します。 心筋細胞および血管壁の平滑筋細胞に関連するアンギオテンシンIIの増殖効果は弱められています。

AT 1受容体（BAR）の遮断薬は、アンジオテンシノーゲンとレニンの合成と血中への放出を調節する負のフィードバックメカニズムを破壊します。 したがって、このグループの薬剤を長期投与すると、血中のアンジオテンシノーゲン、レニン、アンジオテンシンIおよびIIの含有量が増加します。 薬物によるAT1受容体の遮断の条件下では、結果として生じるアンジオテンシンIIはそれらと相互作用できず、AT 2受容体の追加の刺激を引き起こし、内皮弛緩因子（ERF）、PGI 2、および動脈血管拡張の増加（スキーム2.1を参照）。

スキーム2.2。NSAIDの影響下で降圧薬の効果を弱めるために提案されたメカニズム（Preobrazhensky D.V. et al。、2002）

テーブルの終わり

降圧作用の点では、BARは他の一次降圧薬に匹敵し、忍容性が高くなっています。 さらに、生物学的製剤（特にバルサルタン）を投与されている高血圧患者では、心房細動の新しい症例を発症する可能性が17％低く、カルシウムチャネル遮断薬（特にアムロジピン）を投与されている患者よりも持続性心房細動のリスクが32％低くなります。 。）。

BAPの最大の降圧効果は、治療の3〜4週目までに、さらにその後のいくつかの報告によると発生します。 BARは、日中（昼夜）の圧力曲線の生理学的経過を妨げないことに注意することが重要です。BARは、初回投与の低血圧または薬物の突然の中止後の血圧の急激な上昇のいずれも特徴としません。 さまざまな年齢（65歳以上の患者を含む）、性別、人種の患者で、BADと同じ降圧効果と忍容性を確立しました。

高血圧症におけるBARの使用の適応症

心不全。

糖尿病性腎症。

タンパク尿/微量アルブミン尿。

心房細動。

メタボリック・シンドローム。

ACE不耐性。

高血圧症におけるBARの使用に対する絶対禁忌

妊娠。

腎動脈の両側狭窄。

高カリウム血症。

番号 副作用 BARを使用して開発できる、小さい-場合によっては 頭痛、めまい、全身の脱力感、吐き気。 それらの有機保護特性により、BARはおそらくACE阻害薬に劣ることはなく、今日では、高血圧の治療におけるこれらの薬剤の最終的な位置はまだ明らかにされていないかもしれませんが、それらは動脈性高血圧の治療における第一選択薬です。

エンドセリン受容体遮断薬

ダルセンタン。

最も強力な血管作用物質の1つは、内皮ペプチドエンドセリン（ET）です。 このシリーズの3人の代表者

Meistva-ET-1、ET-2、ET-3-は、血管緊張、細胞増殖、ホルモン合成のモジュレーターとして存在するさまざまな組織によって産生されます。 エンドセリンの心臓血管作用は、特定のタイプA（血管収縮）およびタイプB（血管拡張）受容体を介して媒介され、前者が優勢です。 ETの血管収縮作用の強さはAT-IIのそれの30倍です。

動脈性高血圧症（主に耐性）の治療のためのエンドセリン受容体遮断薬（ボセンタン、シタキセンタン、テゾセンタン、アンブリセンタン、ダルセンタン）の中で、これまでにダルセンタンのみが提案されていますが、その有効性と安全性に関する最終的な判断は、広範な研究が行われています。 臨床研究。 このグループの他の薬は、心不全と肺高血圧症の治療に使用されています。

レニン合成ブロッカー

アリスキレン（ラシレス）。

RAASの遮断へのアプローチの1つは、レニン合成の特定の阻害剤の助けを借りて、活性化（レニン形成）の初期段階でのその阻害です。 このグループの薬は、アンジオテンシノーゲンのAG-Iへの変換を選択的にブロックする能力があり、それがそれらの特異性を決定します。 このため、血中のアンギオテンシンIとアンギオテンシンIIのレベルが低下し、同時に血圧が低下します。 血漿レニン活性の最大の低下は、薬剤（300 mg）を服用してからすでに1時間後に観察され、24時間続きます。コース投与では、この影響の重症度は低下しません。

単剤療法におけるアリスキレンの有効性（予備データによる）は、2つの伝統的に処方された降圧薬の組み合わせの有効性に匹敵します。 さらに、利尿剤、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬と組み合わせることができます。

有害事象（下痢、頭痛、鼻炎）の発生率に関して、アリスキレンはロサルタンに匹敵します。 薬の有効性と安全性に関する最終的な判断は、大規模な臨床試験の最後に行うことができます。

β -アドレノブロッカーと混合アドレノブロッカー

顕著な降圧効果を持つ別のグループの薬はβ遮断薬です。 β遮断薬の分類は、「治療の臨床薬理学」の講義で提示されます。 冠状動脈疾患心。」

β遮断薬の降圧作用のメカニズムは、主に心臓のβ1-アドレナリン受容体の遮断に関連しており、心臓の収縮の強さと頻度、したがって心拍出量の低下につながります。 腎臓の傍糸球体装置のβ1-アドレナリン受容体を遮断することにより、薬剤はレニンの放出を減らし、その結果、アンジオテンシンIIとアルドステロンの形成を減らします。 さらに、シナプス前β2アドレナリン受容体を遮断する非選択的BBは、シナプス間隙へのカテコールアミンの放出を減少させます。 SASの活性を低下させることにより、β遮断薬は心筋肥大の退行を引き起こします。 追加の血管拡張特性を備えたβ1-アドレナリン遮断薬は、末梢血管を拡張することによってOPSSを低下させることができます（講義「冠状動脈性心臓病治療の臨床薬理学」を参照）。 高血圧症におけるβ遮断薬の使用に関する基本的な情報を表に示します。 2.7。

β遮断薬のより多くの副作用は、講義「冠状動脈性心臓病の治療のための薬剤の臨床薬理学」で提示されます。

このグループの薬は選択の手段です：

SASおよびRAASの重度の活性化を伴う高血圧症の治療用。

高血圧と冠状動脈疾患、頻脈性不整脈、心不全の組み合わせで;

妊娠中の女性（選択的BAB）;

不寛容の場合、またはACE阻害薬とBARの任命に対する禁忌がある場合。

使用の適応症 β -高血圧症におけるアドレナリン遮断薬

狭心症。

心筋梗塞の延期。

心不全（ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール、ネビボロール-70歳以上の患者向け）。

頻脈性不整脈。

妊娠（妊娠中期には、アテノロール、プロプラノロール、酒石酸メトプロロール、ラベタロールの使用が許容されます）。

緑内障。

表2.7の終わり

使用のための絶対禁忌 β -高血圧症におけるアドレナリン遮断薬

気管支ぜんそく。

AVブロックII-III度（恒久的なペースメーカーがない場合）。

β -高血圧症におけるアドレナリン遮断薬

末梢血管疾患、レイノー症候群。

メタボリック・シンドローム。

耐糖能異常。

運動選手および身体的に活動的な患者。

慢性閉塞性肺疾患。

β遮断薬（主にアテノロール）は、他のクラスの降圧薬（ACE阻害薬、BAR、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬）と比較して、脳卒中の予防に関して最も低い効果があることに注意する必要があります。 さらに、β遮断薬は、特にチアジド系利尿薬と組み合わせて、メタボリックシンドロームの患者や糖尿病を発症するリスクが高い患者には使用すべきではないという証拠があります。 一方、糖尿病の患者では、β遮断薬は糖尿病のない患者と同様に心血管合併症のリスクを減らすのに効果的です。

高血圧の治療のための混合ブロッカーのグループの中で、カルベジロールが最も一般的に使用されます。 この薬はβ1-およびα1-アドレナリン受容体を遮断し、さらに抗酸化作用と抗増殖作用を持っています（平滑筋細胞に関連して）。 12.5mgの用量で治療を開始します。平均治療用量は1日1回25-50mgです。 別の混合ブロッカーであるラベタロールは、妊婦の動脈性高血圧症に使用できます。

カルシウムチャネル遮断薬。

カルシウム拮抗薬の分類は、「冠状動脈性心臓病の治療のための薬物の臨床薬理学」の講義で提示されます。

化学クラスに属するものによっては、カルシウムチャネル遮断薬が主要な病態生理に影響を与える可能性があります-

高血圧の論理的メカニズムは、TPVR（たとえば、ジヒドロピリジン）の増加またはIOC（主にフェニルアルキルアミン）の増加です。 さらに、これらの薬は腎血管を拡張し、腎血流を改善し、抗血小板効果があります。 CCBは炭水化物や脂質の代謝に悪影響を与えず、気管支痙攣や起立性低血圧を引き起こしません。

CCBは、発作性頻脈（フェニルアルキルアミン誘導体）、気管支喘息と組み合わせた高血圧の治療に最適な薬剤の1つです。

カルシウムチャネル遮断薬の降圧作用のメカニズム

心筋と刺激伝導系の遅いカルシウムチャネルの遮断は、心拍出量の減少（一回拍出量とIOCの減少）を伴う心臓収縮の強度と頻度の減少につながります。 この作用機序は、フェニルアルキルアミン誘導体のより特徴的なものです。

血管平滑筋細胞のカルシウムチャネルの遮断は、細動脈の拡張、末梢血管抵抗および血圧の低下を引き起こします。 この作用機序は、ジヒドロピリジン誘導体の降圧効果の根底にあります。

実際の降圧効果に加えて、CCBは左心室肥大の発症を遅らせ、そして非常に重要なことに、頸動脈と冠状動脈のアテローム性動脈硬化症の進行を遅らせます。

高血圧症におけるCCBの使用の適応症

ジヒドロピリジンCCB（長時間作用型および長時間作用型ジヒドロピリジン：ニフェジピン、アムロジピン、ラシジピンなど）

狭心症。

左心室肥大。

頸動脈、冠状動脈のアテローム性動脈硬化症。

妊娠。

黒人のAH。

非ジヒドロピリジンCCB（ベラパミル、ジルチアゼム）

狭心症。

頸動脈のアテローム性動脈硬化症。

上室性頻脈性不整脈。

高血圧症におけるCCBの使用に対する絶対禁忌

AVブロックII-III度（非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬）。

心不全（非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬）。

高血圧症におけるCCBの使用に対する相対的な禁忌

頻脈性不整脈（長時間作用型および長時間作用型のジヒドロピリジン）。

心不全（長時間作用型および長時間作用型のジヒドロピリジン）。

CCBには、さまざまな「エンドポイント」に影響を与えるといういくつかの特性があります。 したがって、このグループの薬剤による治療の背景に対して、心不全および心筋梗塞を発症するリスクは、他の降圧薬による治療の背景に対してわずかに高くなります。 同時に、CCBは、他の降圧薬よりもいくらか大きな程度で、脳卒中のリスクを軽減します。

ジヒドロピリジンCCBの予約に関する追加の適応症は、患者の高齢、孤立性収縮性動脈性高血圧、付随する労作性狭心症の存在、末梢動脈疾患、頸動脈のアテローム性動脈硬化症の兆候、妊娠です。 非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬の場合、処方の追加の適応症は、付随する労作性狭心症、アテローム性動脈硬化症の兆候です。 頸動脈、上室性不整脈。

高血圧症におけるカルシウムチャネル遮断薬の使用に関するいくつかの情報を表に示します。 2.8。

長時間使用する短時間作用型ニフェジピン（長時間作用型とは異なり）は、高血圧、冠状動脈性心臓病の患者の予後を悪化させるため、高血圧の体系的な治療には使用されません。

CCBの副作用

心臓のカルシウムチャネルの遮断は、徐脈、房室遮断、心臓うつ病につながる可能性があります。 これらの副作用は、フェニルアルキルアミンに典型的です。

末梢血管のカルシウムチャネルの遮断の結果は、起立性低血圧、反射性頻脈です。 さらに、患者は以下を経験する可能性があります：顔の発赤、血管拡張による非心臓起源の足首の腫れ、歯肉炎、便秘。

利尿薬

降圧療法のための利尿薬の普及は、それらの治療が費用効果が高く、血圧の過度の低下を引き起こさないという事実によるものであり、したがって、頻繁な医学的監督の必要はありません。 さらに、薬はキックバックの現象を引き起こしません。 利尿薬は、心不全のある人を含む高齢者の高血圧の治療に最適な薬です。

利尿薬の分類

1.ヘンレループの厚い上昇部分に作用する（ループ利尿薬）：

フロセミド（Lasix）。

ブメタニド（ブフェノックス）。

ピレタニド（アレリックス）。

エタクリン酸（Uregit）。

トラセミド（Diuver）。

2.遠位尿細管の最初の部分に作用する：

2.1。 チアジド系利尿薬（ベンゾチアジアジン誘導体）：

ジクロチアジド（ヒポチアジド）。

メトラゾン（ザロキソリン）。

シクロメチアジド（シクロペンチアジド）。

Polithiazide（ルネセ）。

2.2。 非チアジド（チアジド様）利尿薬：

クロパミド（ブリナルディックス）。

クロルタリドン（オキソドリン）。

インダパミド（アリフォン）。

Xipamide（Aquaphor）。

3.遠位尿細管の最後の部分に作用し、集合管（カリウム保持性利尿薬）：

3.1。 競争力のあるアルドステロン拮抗薬：

スピロノラクトン（Veroshpiron）。

エプレレノン（Inspra）。

表2.8の終わり

ノート：*-長時間のアクションの形式の場合。

3.2。 ナトリウムチャネル遮断薬：

トリアムテレン（Dyteq）。

アミロライド（モダミド）。

4.近位尿細管に作用する（炭酸脱水酵素阻害剤）：

アセタゾラミド（Diacarb）。

5.併用薬：

トリアムテレン（トリアムテレン+ジクロチアジド）。

Moduretic（アミロライド+ジクロチアジド）。

フレシス（フロセミド+トリアムテレン）。

スピロ-D（フロセミド+スピロノラクトン）。

ほとんどの場合、チアジドおよびチアジド様利尿薬は高血圧の治療に使用されます。 それらの降圧作用のメカニズムでは、2つの要素を条件付きで区別することができます。 1つ目は、実際の利尿作用に関連しており、遠位尿細管の管腔膜を介したNa +およびCl-の電気的に中性の輸送を抑制することによって細胞レベルで実現されます。これにより、ナトリウムの排泄が増加します。その結果、水。 これは、BCCの減少を伴い、したがって、心臓への血液の戻りと心拍出量の減少を伴います。 このメカニズムは、AH治療の最初の数週間におけるチアジド系利尿薬のプラスの効果の根底にあり、用量依存的です（利尿薬の用量で現れます）。

2番目の成分は、非利尿薬で処方された場合でも現れ、次の理由によるOPSSの減少によるものです。

血管壁からのNa +と水の排泄を強化し、その厚さの減少と昇圧効果への反応をもたらします。

カテコールアミンに対するアドレナリン受容体の感受性の低下;

血管拡張性プロスタグランジンの合成の刺激;

血管平滑筋細胞におけるCa2 +およびNa +代謝の障害。

比較研究では、低用量（1日あたり25 mg未満のヒドロクロロチアジドまたは同等の用量の他の薬剤）と高用量（25 mgを超える）のチアジド利尿薬の降圧作用に有意差がないことが示されています。 同時に、低用量の利尿薬は患者の忍容性がはるかに高く、重大な電解質および代謝障害を伴いません。

β遮断薬とは異なり、利尿薬は、中年および高齢者の両方の高血圧患者の心血管合併症を予防するのに等しく効果的です。 老齢そして、これらの高血圧患者の長期予後を改善することができます。 利尿薬は、β遮断薬よりも冠状動脈疾患の発症と死を防ぐのに効果的であり、高血圧の初期治療における第一選択薬の1つになっています。

高血圧症における利尿薬の使用の適応症。

チアジドおよびチアジド様利尿薬（低用量）：

高齢者における孤立性収縮期高血圧。

心不全。

黒人のAH。 アルドステロン拮抗薬：

心不全。

心筋梗塞の延期。 ループ利尿薬：

心不全。

腎臓病の末期。

高血圧症における利尿薬の使用に対する絶対禁忌

痛風（チアジド系利尿薬）。

腎不全（アルドステロン拮抗薬）。

高カリウム血症（アルドステロン拮抗薬）。

高血圧症における利尿薬の使用に対する相対的な禁忌

妊娠。

メタボリックシンドローム（高用量およびβ遮断薬との併用）。

チアジド系利尿薬の副作用

1.腎臓（低カリウム血症、低ナトリウム血症、低マグネシウム血症、高カルシウム血症、代謝性アルカローシス）。

2.腎外（ランゲルハンス島のβ細胞によるインスリン分泌の阻害に関連する高血糖症;グーティ症候群の発症を伴う高尿酸血症;血中のコレステロールおよびトリグリセリドのレベルの上昇;長期使用による続発性高アルドステロン症）。

チアジド系利尿薬とは異なり、ループ利尿薬のナトリウム利尿作用はより顕著ですが、降圧作用は弱くなります。

ノート：*-組み合わせの一部として非利尿用量のチアジドによる長期治療の可能性 降圧療法.

ループ利尿薬の作用機序は、Na +、K +および2つのC1-イオンのネフロンループ（ヘンレループ）の上行膝の厚い部分の遮断に関連しています。 その結果、利尿が増加し、BCCが減少し、心臓への血液の戻りと心拍出量が減少します。 さらに、血管壁での血管拡張性プロスタグランジンの合成の増加により、細動脈と静脈が拡張し、システムレベルで末梢血管抵抗の減少、後負荷と前負荷、心拍出量の減少につながります。腎臓は腎血流量を増加させ、その結果、濾過と細動脈を増加させます。

ループ利尿薬の副作用は、チアジド系利尿薬の副作用と似ています（カルシウムレベルへの影響（低カルシウム血症）を除いて）。さらに、吐き気、食欲不振、腹痛、消化不良などの胃腸機能障害が発生する場合があります。

さらに、長期の利尿薬治療では、二次性高アルドステロン症の発症により、利尿作用が低下する可能性があります。

アルドステロン拮抗薬の作用機序は、アルドステロン受容体の遮断に基づいており、その後、鉱質コルチコイドの主な効果の実施に違反します。 腎上皮細胞の核装置では、これは特定の遺伝子の発現の違反につながり、その結果、パーミアーゼの合成が減少し、その結果、ナトリウム利尿と利尿が増加し、カリウムが減少します尿への分泌。 全身レベルでは、これはRAAS活性の低下、利尿のわずかな増加（200 ml /日まで）、およびBCCの減少によって明らかになります。 スピロノラクトンの降圧効果は、一次および二次性高アルドステロン症の状態で特に顕著です。

ほとんどの場合、アルドステロン拮抗薬は、二次性高アルドステロン症および低カリウム血症を予防するために、チアジドまたはループ利尿薬（必要に応じて、それらの長期使用）と組み合わせて使用​​されます。 薬を使用した場合の効果は約3日後に発現し、詳細な臨床効果が得られるまでに最大3〜4週間かかる場合があります。 副作用には、高カリウム血症、ホルモン障害（女性化乳房、性欲減退、男性のインポテンス、 月経周期、女性の声の粗大化）。

スピロノラクトンよりも選択的なアルドステロン受容体遮断薬は 新薬エプレレノン（Inspra）。 その高い選択性は、ほとんどの内分泌副作用を回避します。 薬の実際の利尿作用はごくわずかです。

別のカリウム保持性利尿薬であるトリアムテレンの作用機序は、集合管上皮の管腔膜におけるナトリウムチャネルの遮断に関連しています。 その結果、尿細管の内腔から細胞へのNa +の放出が減少します。 これにより、基底膜を通過するK +の流れが減少し、尿への分泌が減少します。 トリアムテレンの降圧効果は、循環血液量と心拍出量の減少に関連しています。 副作用：結晶尿、cylindouria、尿路結石。

アゴニストα 2-アドレナリン受容体

クロニジン（クロニジン）。

グアンファシン（Estulik）。

メチルドパ（Dopegyt）。

近年、α2-アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンおよびグアンファシンの高血圧の治療に使用される頻度は、降圧作用のメカニズムが阻害性α2-アドレナリンおよびイミダゾリンI1受容体の活性化に関連しています。 CNSは大幅に減少しています。 クロニジンは現在、高血圧の体系的な治療には推奨されておらず、主に高血圧クリーゼの緩和に使用されています。 薬の副作用は、α2-アドレナリン受容体の活性化の結果であり、口渇、嗜眠、うつ病、徐脈、反動症候群、耐性の発達が含まれます。

代謝の過程でメチルドパ（Dopegyt）はメチルノレピネフリンに変わり、血管運動中枢の抑制性α2アドレナリン受容体を活性化し、交感神経インパルスと血圧の低下をもたらします。 さらに、シナプス間隙でのノルエピネフリンとの競合によりシナプス伝達を妨害するのは「偽の」メディエーターです。 250 mgを1日2〜3回投与し、その後治療を開始します 1日量 2〜3回の投与で1gに増やすことができます。 メチルドパは、妊婦の動脈性高血圧症の治療のための伝統的な薬です。

副作用には、無気力、眠気、夜驚症、うつ病、パーキンソン症候群などがあります。 長期間使用すると、自己免疫性心筋炎、溶血性貧血、肝炎が発生する可能性があります。

イミダゾリン受容体アゴニスト

モクソニジン（フィジオテンス）。

リルメニジン（アルバレル）。

新しいクラスの降圧薬はイミダゾリン受容体アゴニストであり、高血圧の治療におけるその位置は現在特定されています。 薬物の作用機序は、主に中枢イミダゾリンI 1受容体の活性化に関連しており、交感神経系の活動の抑制と血圧の低下につながります。 さらに、それらは尿細管の上皮のイミダゾリン受容体と相互作用し、ナトリウム利尿を増加させます。 それらは抑制性の2-アドレナリン受容体を活性化することもできますが、それらに対する薬物の親和性はイミダゾリン受容体よりもはるかに低いです。 クロニジンと比較して、薬は副作用が少なく、耐性がいくらか発生する頻度が低く、実際には反動症候群を引き起こしません。

高血圧症におけるイミダゾリン受容体アゴニストの使用の適応症

メタボリック・シンドローム

高血圧症におけるイミダゾリン受容体アゴニストの使用に対する絶対禁忌

房室ブロック。

重度の心不全。

憂鬱症。

モクソニジンは1日1回0.1mgを経口投与します。 5〜7日後、用量を0.2mg /日1回（血圧の制御下）に増やすことができ、2〜3週間後、用量を0.4mg /日1回（または0.2mgを1日2回）に増やすことができます。 。 最大1日量は0.6-0.8mgです。

リルメニジンは1日1回1mgを処方されます。 1ヶ月の治療後の効果が不十分な場合、2回に分けて2mg /日まで増量することがあります。

交感神経遮断薬

中枢交感神経遮断薬（ラウウルフィアアルカロイド）は、有効性が低く、副作用が多いため、現在、高血圧の体系的な治療には推奨されていません。 シナプス終末のレセルピンは、細胞質ゾルから顆粒へのカテコールアミンの能動輸送を選択的かつ持続的に妨害し、その結果、神経伝達物質はモノアミンオキシダーゼによって破壊されます。 これは、カテコールアミン貯蔵の枯渇、シナプス伝達の混乱、および血圧の低下につながります。 レセルピンは、ゆっくりと発達する中等度の降圧効果と顕著な精神鎮静効果を特徴としています。

副作用：うつ病、自殺行動の増加、恐怖、眠気、悪夢。 さらに、自律神経系の副交感神経分裂の活性化により、徐脈、房室閉塞、胃の酸形成機能の増加、気管支痙攣、および鼻づまりが起こり得る。

a -アドレノブロッカー

プラゾシン（Adverzuten）。

テラゾシン（ハイトリン）。

ドキサゾシン（トノカルジン）。

高血圧の治療には、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシンなどのα1遮断薬が使用されることがあります。 これらの薬剤は、末梢血管のα1-アドレナリン受容体を遮断し、細動脈の拡張、末梢血管抵抗および血圧の低下をもたらします。 さらに、後負荷が減少し、心拍出量が二次的に減少します。

使用の適応症 a -高血圧症におけるアドレナリン遮断薬

良性の前立腺肥大症。

耐糖能異常。

脂質異常症。

使用のための相対的な禁忌 α -高血圧症におけるアドレナリン遮断薬

起立性低血圧。

心不全。

α1-アドレナリン遮断薬による治療は、患者が就寝時に事前に服用しなければならない最小用量から始まります

利尿薬の変更（起立性低血圧によって現れる「初回用量」現象を回避するため）。 このグループの薬の主な利点は、代謝パラメーターに対する有益な効果です（β遮断薬や利尿薬とは異なります）。 ただし、これは、起立性低血圧、非心臓浮腫、頻脈、および急速に発達する耐性などの副作用によって相殺されます。 さらに、患者が比較的忍容性の高い低用量では、α1-ブロッカーの降圧効果は通常不十分であり、高用量では副作用の数が急激に増加します。 推奨用量の薬剤を表に示します。 2.10。

表2.10。動脈性高血圧症の治療に使用されるα1-ブロッカーの推奨用量と個々の薬物動態パラメーター

2.4。 動脈性高血圧の薬物療法

目標血圧値

血圧をレベルまで下げるように努力する必要があります< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

高い心血管リスク（心血管系と腎臓の併存症-脳卒中、心筋梗塞、腎機能障害、タンパク尿）血圧の目標レベルは<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

降圧療法

以前は、高血圧治療の段階的スキームが広く使用されていました。これには、低用量または中用量での単一の降圧薬の最初の処方、その後の用量漸増、および（または）以前の効果が不十分な他の薬との組み合わせが含まれます治療の段階。 現在、かなりの数の高血圧患者における初期併用療法の必要性が仮定されています。

降圧薬の選択

降圧治療の主な利点は、血圧自体の低下によるものです。 高血圧に関するヨーロッパのガイドライン（2007年）によると、降圧薬の5つの主要なクラスのメンバー（チアジド利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、およびβ遮断薬）は、単剤療法の初期および維持降圧治療の両方に適していますまたは互いに組み合わせて。 同時に、特にチアジド系利尿薬と組み合わせたβ遮断薬は、メタボリックシンドロームの患者や糖尿病を発症するリスクが高い患者には使用しないでください。 多くの患者が降圧薬の組み合わせを必要とするので、最初の薬の選択にあまり注意を払うことはしばしば正当化されません。 それにもかかわらず、他の薬よりもいくつかの薬の優先順位が証明されている多くの病的状態があります。

付随する疾患または状態に応じて降圧治療を処方する際に選択される薬剤（EOAS-ESCの推奨事項、2007年）

ノート：ACE阻害剤-アンジオテンシン変換酵素阻害剤; CCB-カルシウムチャネル遮断薬; BAR-アンジオテンシンII受容体遮断薬; BAB- β -アドレノブロッカー; AAはアルドステロン拮抗薬です。

*-非ジヒドロピリジンCCB。

最終的に、特定の薬剤または薬剤の組み合わせの選択は、以下の要因に依存します。

個々の患者における薬物（薬物クラス）の以前の経験;

心血管リスクの特定のプロファイルにおける薬剤の主な有効性と安全性。

特定のクラスの降圧薬の使用を制限する可能性のある、付随する（心臓以外の）病状の存在と性質（表2.11）。

他の降圧薬および他の状態のために処方された薬との相互作用の可能性;

患者の年齢と人種;

血行動態の特徴;

治療費。

表2.11。付随する疾患および状態に応じた、降圧薬の指定に対する主な禁忌

ノート：PEKS-埋め込まれたペースメーカー; AAB-α- ブロッカー; CCBdgp-ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬; CCB n / dgp-非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬; AIRはイミダゾリン受容体アゴニストです。

単剤療法または降圧薬の組み合わせを選択するための基準

臨床経験は、高血圧単剤療法が少数の患者でのみ目標血圧を達成するのに対し、大多数の患者は2つ以上の降圧薬の組み合わせを必要とすることを示唆しています。

高血圧の治療は、単剤療法または低用量の2つの降圧薬の組み合わせで開始できます。 将来的には、必要に応じて、使用する薬の投与量や量を増やすことができます。

単剤療法では、心血管リスクが低いまたは中程度のAHが1度の患者の治療を開始することをお勧めします（スキーム2.3）。 最初は、1つの薬が低用量で処方されます。 それが十分に効果的でない場合、用量は完全に増加します。 効果がないか、忍容性が低い場合は、別のクラスの薬を低用量で処方し、次に全用量で処方します。 治療に対する「陽性反応」の基準：20mmHg以上の血圧の低下。 美術。 収縮期および≥10mmHgの場合。 美術。 拡張期血圧用。 この戦術は、順次単剤療法と呼ばれます。 その欠点は、単剤療法の背景に対する血圧の目標値が患者の20〜30％でしか達成できないことであり、薬物と用量の頻繁な変更は治療の複雑さを増し、医師への信頼度を低下させますそして患者の治療への順守、そして血圧を正常化するために必要な不必要な遅延。 単剤療法の効果がないため、彼らは併用療法に切り替えます。

降圧薬の組み合わせは、II-III度の高血圧症の患者、または心血管リスクが非常に高い患者に最初に必要とされます（図2.3を参照）。 治療は、全用量の単剤療法よりも副作用や合併症が少ない「低用量」の組み合わせで開始できます。 低用量の組み合わせが部分的に有効である場合、一方または両方の成分の用量を増やすか、または第3の薬剤を低用量で処方することができます。 一部の患者は、目標血圧を達成するために3つ以上の全用量薬を必要とする場合があります。 ほとんどの場合、糖尿病、腎臓病、および心血管系の重度の併発疾患のある患者は、併用療法を必要とします。 初期（初期）併用降圧療法の戦術の不利な点を考慮する必要があります：「余分な」薬の不当な処方のリスク、決定の難しさ

スキーム2.3。動脈性高血圧の治療のための戦術：単剤療法と併用療法の選択（EOAS-ESCの推奨事項、2007年）

アレルギーまたは治療に対する耐性の低さの原因である薬の分割。 併用療法の利点：

効果的な単剤療法よりも速く、目標血圧を達成します。

一般的に高血圧の制御におけるより高い効率;

あまり目立たない副作用でより良い耐性;

効果的な治療法を選択するために必要な時間と試行回数を減らし、医師の自信と患者の医師への信頼を高めるのに役立ちます。

1つの錠剤に固定された薬の組み合わせを処方する可能性。これにより、治療が簡素化され、患者の治療への順守が高まります。

一方、すべての降圧薬を効果的かつ安全に組み合わせることができるわけではありません。 薬物の合理的な組み合わせには、次の特性が必要です。

薬物の組み合わせを構成することの降圧効果の合計または増強;

組み合わせを構成する各薬剤の使用によって引き起こされる逆調節メカニズムの補償;

併用薬の相互作用によって引き起こされる副作用の欠如;

管理された研究によると、無症候性の標的臓器損傷を効果的に予防し、心血管合併症のリスクを軽減する能力。

ほとんどのクラスの降圧薬のさまざまな組み合わせの有効性を表に示します。 2.12。

表2.12。降圧薬のさまざまな組み合わせ（Chazova I. E.、Ratova L. G.、2006年、変更あり）

2007年、ヨーロッパの専門家は、高血圧の治療のために5つの主要な降圧薬の6つの合理的な組み合わせのみを推奨しました。

1）チアジド系利尿薬+ ACE阻害薬（TD + ACE阻害薬）;

2）チアジド系利尿薬+アンジオテンシンII受容体遮断薬（TD +

バー）;

3）カルシウムチャネル遮断薬+ ACE阻害薬（CCB + ACE阻害薬）;

4）カルシウムチャネル遮断薬+アンジオテンシンII受容体遮断薬（CCB + BAR）;

5）カルシウムチャネル遮断薬+チアジド系利尿薬（CCB + TD）;

6）β遮断薬+カルシウムチャネル遮断薬（ジヒドロピ-

ridin）（BAB + BPC）。

チアジド系利尿薬とカリウム保持性利尿薬（トリアムテレン、アミロライド、スピロノラクトン）の組み合わせも好都合であると認識されており、ACE阻害薬とBAR、レニン遮断薬、チアジド系利尿薬の組み合わせの合理性が研究されています。 チアジド系利尿薬とβ遮断薬の間違いなく効果的な組み合わせは、以前に推奨され、成功裏に使用されていましたが、負の代謝効果が増加するため、現在では望ましくないと認識されています。 糖尿病やメタボリックシンドロームのリスクがある患者には使用しないでください。

最も効果的な薬物の組み合わせ

1.現在、ACE阻害薬と利尿薬の組み合わせは最も広く処方されているものの1つです。 その使用により、80％以上の患者で目標血圧レベルに到達することができます。 この場合：

薬の降圧効果の増強があります。

ACE阻害薬はRAASの活性を低下させますが、これは利尿剤​​の長期投与に伴って増加します。

利尿薬は、正常および低レニン型の高血圧症の患者におけるACE阻害薬の有効性を高めます。

ACE阻害薬は利尿薬を背景に低カリウム血症の発症を予防します。

ACE阻害薬は脂質代謝に影響を与えず、利尿薬の服用中に発生する高尿酸血症と高血糖を軽減します。

この組み合わせは、主に心不全、左心室肥大、糖尿病性腎症の患者に推奨されます。 また、重度の高血圧症の患者、単剤療法が失敗した高齢の患者にも効果的です。

ACE阻害剤。

2.降圧効果によると、BARはACE阻害薬に類似しているため、利尿薬との組み合わせには、ACE阻害薬と利尿薬の組み合わせとほぼ同じ利点があります。

BARと利尿剤を併用すると、レニン活性が高い患者と低い患者の両方で血圧が著しく低下します。

3.ACE阻害薬+ CCB（およびBAR + CCB）の組み合わせは、高レニン型と低レニン型の両方の高血圧症に効果的です。 これらの薬の使用は以下を可能にします：

降圧効果を増強します。

ナトリウム利尿効果を高めます。

正常および低レニン型の高血圧症の患者におけるACE阻害薬の有効性を高めること。

SAS活性のACE阻害剤を抑制することにより、ジヒドロピリジンCCBの有効性を高めます。

CCB（ジヒドロピリジンCCBで最も一般的）を服用している間、脚の浮腫の重症度を軽減します。

ACE阻害薬を服用している間、乾いた咳を減らします。

有機保護作用を達成する（ACE阻害薬の影響下での腎臓の輸入細動脈の拡大による腎保護および非ジヒドロピリジンCCBの影響下での輸入細動脈および輸出細動脈を含む）;

脂質、炭水化物、プリン代謝への悪影響の可能性を排除します。

4.β遮断薬とCCB（ジヒドロピリジン誘導体）の組み合わせにより、次のことが可能になります。

降圧効果で相加性を達成します。

β遮断薬の助けを借りて、ジヒドロピリジンの使用の初期段階で発生するSASの活性化を減らします

BPC;

服用の背景にある脚の浮腫の重症度を軽減します

BKK。

この組み合わせは、冠状動脈疾患を伴う高血圧症の患者、および単剤療法に抵抗性の重度の高血圧症の患者に適応されます。

5. CCBと利尿薬の組み合わせは、起立性有害反応の増加とレニン-アンジオテンシン系の活性の代償的増加を可能にするため、明らかではないようです。 同じ時に：

両方の薬の降圧効果は著しく強化されています。

高齢患者における孤立性収縮期高血圧の治療の有効性が高まります。

有機保護効果の重症度が増します。

6.β遮断薬と利尿薬の組み合わせは今でも非常に頻繁に使用されています。 この場合：

薬の降圧効果が増強されます。

-β遮断薬は、利尿薬を背景に低カリウム血症の発症を防ぎます。

-β遮断薬は、利尿薬の任命を背景に、SASおよびRAASの活性化を防ぎます。

この組み合わせは、非常に効果的であるだけでなく、低コストでもあります。 同時に、β遮断薬と利尿薬の同時任命により、炭水化物と脂質代謝に対するそれらの悪影響が増強され、効力が低下します。 この組み合わせは、メタボリックシンドロームと糖尿病のリスクが高い患者には使用されません。脂質と糖代謝への悪影響を減らすために、少量の利尿薬（6.25〜12.5 mg以下のヒドロクロロチアジドに相当）が使用されます。

7.β遮断薬とα1遮断薬を組み合わせて使用​​すると、次のことが起こります。

降圧効果の増強;

α1遮断薬の使用の初期段階で発生するSAS活性化のβ遮断薬による減少。

非選択的β遮断薬によって引き起こされる血管痙攣の1遮断薬の減少;

脂質および炭水化物代謝に対するβ遮断薬の悪影響の1遮断薬の減少。

一方、このような降圧薬の組み合わせの長期的な効果はほとんど研究されていません。

8.現代の麻薬 中心的な行動（イミダゾリン受容体のアゴニスト）他のすべてのクラスの降圧薬とうまく結合します。 ただし、β遮断薬と組み合わせる場合は、徐脈を発症するリスクがあるため、注意が必要です。 長期予後に対するこの組み合わせの効果は研究されていません。

主な降圧薬の組成が固定された低用量と全用量の併用薬があります（表2.13）。 固定有理数の組み合わせの利点は次のとおりです。

処方と用量漸増プロセスの容易さ、治療への患者のアドヒアランスの向上。

併用剤形に含まれる薬剤の降圧効果の相互増加;

構成成分の多方向降圧効果により、血圧が安定して低下する患者数の増加。

組み合わせた降圧薬の低用量とこれらの効果の相互中和の両方による副作用の発生率を減らす。

治療費の削減;

不合理な組み合わせを使用する可能性の除外。

最も効果的な有機的保護と心血管合併症のリスクと数の減少。

固定の組み合わせには、2つの主な欠点があります。

用量の固定性は、薬物の用量を変える能力を制限します。 ただし、これは、同じ成分の異なる用量を含む組み合わせを発行することによって克服されます。

有害事象を特定し、薬物の1つまたは別の成分の影響と関連付ける際の特定の困難。

効果の低い薬剤の組み合わせ

現在、β遮断薬+ ACE阻害薬とβ遮断薬+ BARの組み合わせの使用を支持する説得力のあるデータはありません。 両方の薬は同じ方向に作用すると考えられています-それらはRAASの活性を低下させるので、それらを一緒に投与した場合、降圧効果の増強は起こりません。 それにもかかわらず、それらの降圧効果の相乗効果を引き起こす可能性のある薬物の作用のいくつかの特徴があります。 したがって、ACE阻害に起因する高レニン血症は、腎臓の傍糸球体装置によるレニンの分泌を抑制するβ遮断薬の助けを借りて大幅に減らすことができると考えられています。 次に、血管拡張特性を有するACE阻害薬を使用すると、BABを処方するときに発生する血管収縮を大幅に減らすことができます。 重度の頻脈が低いRAAS活性で持続する場合は、このような組み合わせが推奨されることがあります。 慢性心不全の患者では、β遮断薬と組み合わせたACE阻害薬の必要性は疑いの余地がありませんが、高血圧症の患者では、この組み合わせは最適とは見なされません。

表2.13。 いくつかの組み合わせた降圧薬の組成

表2.13の続き

テーブルの終わり。 2.13

表2.13の終わり

ノート：*-コハク酸塩の形で。

ACE阻害薬とBARの組み合わせは、臨床現場ではめったに使用されません。これは、両方の薬剤が同じシステムの異なるレベル（RAAS）に作用すると考えられており、BARを併用すると、降圧効果の増強が起こらないためです。 RAAS活性の完全な低下を引き起こします。 同時に、ACE阻害薬はBARによるAT-II合成の反応性増加を抑制し、BARの降圧効果の重要なメカニズムの1つと考えられているII型アンジオテンシン受容体の間接刺激を弱めます。特定の組み合わせは、高レニン型高血圧症の治療および動脈性高血圧症患者の腎保護に有用であり、さらには不可欠である可能性があります。

不合理な薬物の組み合わせ

不合理な組み合わせには、そのような薬物の組み合わせが含まれ、その使用は降圧効果を増強しないか、または副作用を増加させます。 これらには、β遮断薬+フェニルアルキルアミンシリーズのCCB、β遮断薬+中枢作用薬、ジヒドロピリジンシリーズのCCB +α1-遮断薬の組み合わせが含まれます。

高血圧の治療の最大の効果を確実にするために、医者はいくつかの規則に従うべきです：

レジメンを簡素化し、患者のコンプライアンスを改善する、薬物の固定された組み合わせを（1錠で）処方することをお勧めします。

単回投与で24時間の効果を確実にするために、長時間作用する薬剤を優先する必要があります。 これにより、安定した降圧効果と標的臓器の永続的な保護を実現し、さらに、患者の治療への順守を高めることができます。

血圧の24時間制御の有効性は、次の薬の服用前または外来患者のモニタリング中に血圧を測定することによって評価できます。

薬の副作用は治療を拒否する最も重要な理由であるため、注意を払う必要があります（治療への順守の欠如）。

合併症のない高血圧症や高齢の患者では、目標血圧に達するまで治療量を徐々に増やしていきます。

CVリスクが高い場合、ターゲットBPは

実際の降圧治療とともに、用量を比較的急速に増加させる併用療法の方法によって、修正可能な危険因子（高血糖、高コレステロール血症など）が一般に受け入れられている基準に従って修正されることにより、できるだけ早く達成される。 -患者の治療への高い順守を維持することに注意を払うことは、高血圧治療の基本的に重要な要素であり、これには以下が含まれます。定期的な患者訪問の計画、患者の医学教育（高血圧学校を含む）。 薬の作用の本質の説明と起こりうる副作用の議論; 達成された患者のライフスタイルの変化に関する定期的な励まし。 血圧の自己監視を奨励する。 日常生活に結びついた、薬を服用するためのシンプルで理解しやすいレジメンである医学的推奨を実施するプロセスへの親戚の関与。

降圧療法の有効性の基準

治療の結果は、短期（即時）、中期（中期）、長期（長期）に分けることができます。 即時の結果は、治療の数週間または数ヶ月後に決定され、許容レベルまでの血圧の低下、副作用の欠如、検査パラメーターの改善、医師の処方の適切な遵守、および生活の質への好ましい効果が含まれます。 治療の代理エンドポイントと呼ばれることもある中間結果は、進行中の降圧療法および有機保護療法の有効性の指標です。 それらには、心臓と腎臓の機能状態への影響、左心室肥大、アテローム性動脈硬化症の進行、狭心症、炭水化物と脂質代謝の状態への影響が含まれます。 長期転帰は治療のエンドポイントを表し、心臓、脳血管、腎の合併症、大動脈および末梢動脈疾患、死亡率（心臓および非心臓の原因による）などの測定値が含まれます。

降圧療法の有効性に関する短期基準（治療開始から1〜6か月）

血圧および/または血圧を10％以上下げるか、目標血圧レベルを達成します。

高血圧クリーゼの欠如。

生活の質の維持または改善。

変更可能なリスク要因への影響。

降圧療法の有効性に関する中期基準（治療開始から6か月以上）

血圧の目標値を達成する。

標的臓器障害または既存の合併症の可逆的ダイナミクスの欠如。

変更可能なリスク要因の排除。

降圧療法の有効性に関する長期基準

目標レベルでの血圧の安定した維持。

標的臓器障害の進行はありません。

既存の心血管合併症の補償。

2.5。 高血圧クリーゼの治療

高血圧クリーゼ（HCr）は通常、血圧が急激に上昇する状態として理解されます。これは、臨床症状と予後が不均一であり、生命や健康に脅威を与える可能性があります。 HCrは高血圧のすべての段階を複雑にする可能性がありますが、ほとんどの場合、それらは段階II〜IIIで発生します。 血圧の突然の上昇は、神経精神的外傷、アルコール消費、大気圧の急激な変動、降圧療法の廃止などによって引き起こされる可能性があります。HCRの病因には次のようなものがあります。

血管メカニズム-血管運動（神経液性の影響）および基底（ナトリウム貯留を伴う）細動脈緊張の増加の結果としての総末梢抵抗の増加;

心臓のメカニズム-心拍数、循環血液量の増加に応じた心拍出量、心収縮性、駆出率の増加。

MS Kushakovsky（2004）は、3種類の高血圧クリーゼを区別しています。

神経植物。 このタイプの高血圧クリーゼは最も一般的です。 夜間または覚醒時に血圧が上昇し、興奮、激しい頭痛、頻脈を伴います。 血圧は急速に上昇します：収縮期から230-250mmHg。 アート、120-125mmHgまでの拡張期。 美術。

で 浮腫型患者は抑制され、肥満で、無気力であり、顔はふくらんでおり、利尿は急激に減少します。

けいれん性 まれであり、高血圧の最も重篤な経過で観察され、意識の喪失、強直性および間代性けいれんによって現れます。

高血圧クリーゼの中で、緊急事態と緊急事態は区別されます。 緊急高血圧性危機（I型HCR）は、血圧の顕著な上昇（> 180/120 mm Hg）を特徴とする高血圧状態であり、標的臓器の発症または進行性機能障害（不安定な鬱血乳頭、急性左心室不全、大動脈）の兆候を合併します。動脈瘤の解剖、子癇、脳卒中、鬱血乳頭など）。 ただし、血圧の上昇が180/120 mmHgを超えない場合でも。 アートですが、標的臓器損傷の症状の出現または悪化につながるため、そのような状態はタイプIHCrと見なされるべきです。

この場合、標的臓器への損傷を防止または制限するために、非経口薬を使用して最初の数分および数時間（必ずしも正常である必要はありません）に血圧を即座に下げる必要があります。

高血圧クリーゼの緊急事態

高血圧性脳症。

左心室不全の兆候を伴うAH。

心筋梗塞における高血圧。

不安定狭心症における高血圧。

大動脈解離におけるAH。

くも膜下出血または脳血管障害に関連する重度の高血圧。

褐色細胞腫の危機。

アンフェタミン、LSD、コカインまたはエクスタシー中毒の高血圧。

手術中のAG。

重度の子癇前症または子癇。

緊急高血圧状態を治療する最初の目標は、非経口降圧薬の助けを借りて、平均血圧を数分から1時間の範囲で25％以下に下げることです。 その後、血圧が安定していれば、

次の2〜6時間で160 mmHgに減らします。 （収縮期）および100-110 mmHg。 美術。 （拡張期）（経口への移行の可能性 剤形）。 同時に、腎臓、脳、または冠状動脈の虚血を引き起こす可能性のある血圧の過度の低下は避ける必要があります。 このレベルの血圧が十分に許容され、患者の状態が臨床的に安定している場合は、次の24〜48時間で、血圧をさらに徐々に正常レベルまで下げることができます。

臨床試験で緊急の降圧治療の恩恵が示されていない虚血性脳卒中の患者。

収縮期血圧を以下に低下させる必要がある大動脈解離の患者< 100 мм рт. ст., если они это переносят.

高血圧緊急症（タイプII HC）は、標的臓器の進行性機能障害を伴わない血圧の急激な上昇に関連する状況として理解されています。 これには、220 mmHg以上の無症候性の血圧上昇の場合も含まれます。 美術。 および/またはBPd≥120mmHg。 美術。

これらの状況では、血圧を元の値の15〜25％または≤160/ 110mmHgずつ徐々に下げる必要があります。 美術。 12〜24時間以内（経口降圧薬を使用）。 薬の降圧効果の発現に必要な時間（15〜30分）後に、救急治療の有効性と矯正の評価を行います。

高血圧クリーゼのけいれん型を止めるために、ジアゼパム（Seduxen、Relium、Sibazon）がさらに10〜20 mg（0.5％溶液2〜4 ml）の用量で処方されます。 発作がなくなるまで、薬剤をゆっくりと静脈内投与します。 硫酸マグネシウム2.5gをゆっくりと静脈内ボーラス投与することもできます（0.9％塩化ナトリウム溶液10ml中の25％溶液10ml）。 この場合、主な危険は呼吸停止です。 危険性が少ないのは、硫酸マグネシウムの静脈内点滴です（0.9％塩化ナトリウム溶液250ml中の25％溶液10ml）。 呼吸抑制では、塩化カルシウムの静脈内投与が必要です。

高血圧クリーゼの治療のために、医師は比較的小さいが完全な、そして最も重要なことに、よく知られている降圧薬のセットを持っている必要があります（表2.14）。

テーブル 2.14. 高血圧クリーゼを緩和するために使用される主な薬

表の続き。 2.14

表2.14の続き

表の続き。 2.14

表2.14の続き

テーブルの終わり。 2.14

表2.14の終わり

ノート：* - で 静脈内投与クロニジン、血管の末梢α1-およびα2-アドレナリン受容体の活性化により、血圧の短期間の上昇が可能です。 **-特別なシステムによる紹介。 ***-5分後にボーラスを繰り返すか、注入を300 mcg /分に増やすことができます。

高血圧クリーゼの治療のための非経口薬の要件

降圧効果の発現とその保存の短時間は、投与中止後3〜4時間です。

用量依存の予測可能な効果。

脳および腎臓の血流、心収縮への影響は最小限です。

ほとんどの患者での有効性。

ほとんどの患者に使用するための禁忌はありません。

最小限の範囲の副作用。

高血圧クリーゼの治療のための経口製剤の要件

経口摂取した場合の降圧作用の急速な（20〜30分）開始、4〜6時間続く。

用量依存的で予測可能な降圧効果。

ほとんどの患者に使用できます（副作用なし）。

可用性。

降圧療法の開始後、タイムリーな検出のために少なくとも6時間の医学的監督が望ましい 起こりうる合併症 HCR（主に脳血管障害と心筋梗塞）と副作用 薬物セラピー（例、起立性低血圧）。 起立性低血圧の発症に伴い、血圧モニタリングを伴う安静が推奨されます。 血圧が過度に低下すると、輸液（等張性塩化ナトリウム溶液など）の点滴が可能になります。頑固な低血圧の場合は、昇圧剤（ドーパミンなど）を治療に追加できます。

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