Средства, влияющие на холинергические синапсы. Холинергические средства Атония кишечника и мочевого пузыря

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посредством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических нейронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холинацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (α, α , β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами (рис. 3.3), что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствительностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так называемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов 1 (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев 2 и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холинорецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувствительности к фармакологическим веществам. Выделяют м 1 -холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м 2 -холинорецепторы (основной подтип м- холинорецепторов в сердце) 3 и м 3 -холинорецепторы (в гладких мышцах, большинстве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холинорецепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м 2 - и м 3 -холинорецепторами. Поэтому для упрощения в тексте подтипы холинорецепторов, как правило, не будут обозначаться и речь будет идти о м-холинотропных препаратах.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодинакова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы нейронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возможность

1 Мускарин (алкалоид из ряда ядовитых грибов, например мухоморов) и никотин (алкалоид из листьев табака) оказывают избирательное действие на соответствующие холинорецепторы.

2 М-холинорецепторы нейронов вегетативных ганглиев локализуются вне синапсов.

3 Имеются также пресинаптические м 2 -холинорецепторы (их стимуляция снижает высвобождение ацетилхолина). Кроме того, обнаружены м 4 -холинорецепторы (в сердце, стенке легочных альвеол, ЦНС) и м 5 -холинорецепторы (в ЦНС, в слюнных железах, радужной оболочке, в мононуклеарных клетках крови).

Рис. 3.3. Локализация действия ацетилхолина на модели н-холинорецептора. α-, β-, γ- и δ -субъединицы н-холинорецептора.

Примечание. Ионный канал открывается при взаимодействии 2 молекул ацетилхолина с 2 α -субъединицами.

избирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервномышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах принимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетилхолин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел- ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат - цАМФ; 1,2- диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат].

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синапсах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Холин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в цитоплазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Основные этапы холинергической передачи на примере нервно-мышечных синапсов приведены на рис. 3.4.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиатора; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический

Рис. 3.4. Нервно-мышечная передача (схема).

В правой части схемы в кружках отмечены электрофизиологические изменения (регистрация потенциалов концевой пластинки), характерные для каждого этапа нервно-мышечной передачи. Вертикальные линии - шкала амплитуды потенциалов (объяснение в тексте). а - состояние покоя. Постсинаптическая мембрана поляризована. Происходит спонтанное выделение небольших количеств ацетилхолина. Регистрируются миниатюрные потенциалы концевой пластинки. Мышца не сокращается; б - под влиянием нервного импульса происходит высвобождение значительных количеств ацетилхолина. Постсинаптическая мембрана деполяризуется. Возникает синаптический потенциал, ограниченный концевой пластинкой. Мышца не сокращается;

гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина (табл. 3.1).

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усиливающий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующий

Рис. 3.4 (продолжение). в - локальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространяющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы; г - мышца сокращена. Происходит реполяризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

высвобождению медиатора. Транспорт холина через пресинаптическую мембрану (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для анализа механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин,

Таблица 3.1. Примеры фармакологической регуляции синаптической передачи

Примечание. Плюс - стимулирующее действие, минус - угнетающее.

цитизин) и холиноблокирующие (м-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, курареподобные) средства. Для угнетения фермента ацетилхолинэстеразы могут быть использованы антихолинэстеразные средства (прозерин и др.). В качестве лекарственных препаратов наибольший интерес представляют вещества, влияющие на холинорецепторы и ацетилхолинэстеразу.

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический 1) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Основой классификации таких средств является направленность их действия на определенные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армин

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

1 От греч. mimesis - подражание.

М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных каналов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

3.1. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНО-

И НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

3.1.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ

М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К веществам этой группы относятся ацетилхолин и его аналоги. Ацетилхолин, являющийся медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моно-четвертичным аммониевым соединениям (см. структуру: R-CH 3). В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, так как действует он очень кратковременно (несколько минут). Вместе с тем ацетилхолин (обычно в виде хлорида: Г=С1) широко используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

(CH 3) 3 N + -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OCO-R Г -

а) R=CH 3

б) R=NH 2

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на м- и н-холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина преобладают его м-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др. Все эти эффекты в основном аналогичны наблюдаемым при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов (табл. 3.2). Стимулирующее влияние ацетилхолина на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием. Н-холиномиметический эффект легко выявляется при блоке м-холинорецепторов (например, м-холиноблокатором атропином). На таком фоне ацетилхолин в больших дозах вместо снижения артериального давления вызывает прессорный эффект за счет возбуждения н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников.

Ацетилхолин оказывает стимулирующее влияние на н-холинорецепторы скелетных мышц. В ЦНС также имеются холинорецепторы, чувствительные к

Таблица 3.2. Основные эффекты, наблюдаемые при раздражении холинергических нервов

1 Холинергические волокна, иннервирующие потовые железы и пилоэректоры, относятся к симпатической иннервации.

ацетилхолину. Следует учитывать, что в очень высоких (нефизиологических) концентрациях ацетилхолин может вызывать угнетение холинергической передачи.

В медицинской практике при глаукоме изредка применяют аналог ацетилхолина карбахолин (см. структуру: R = NH 2 , Г = Cl). Карбахолин отличается от ацетилхолина стойкостью. Он не гидролизуется ацетилхолинэстеразой и поэтому действует довольно про- должительно (в течение 1-1,5 ч). Считают, что карбахолин не только оказывает прямое холиномиметическое влияние, но и стимулирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических окончаний. Спектр фармакологического действия карбахолина такой же, как и ацетилхолина. Определяется он влиянием на м- и н-холинорецепторы.

3.1.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ

М- И Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-, Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ)

См. главу 10 «Противопаркинсонические средства».

3.2. АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

Инактивация медиатора ацетилхолина осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой. Последняя локализуется в значительных количествах у мест выделения ацетилхолина, в постсинаптической мембране (у окончаний постганглионарных холинергических волокон, у окончаний двигательных нервов, в ЦНС, вегетативных ганглиях и др.). Это способствует быстрому энзиматическому гидролизу ацетилхолина с превращением его в холин и уксусную кислоту.

Ацетилхолинэстераза 1 взаимодействует с ацетилхолином преимущественно в 2 участках молекулы - анионном и эстеразном центрах. С анионным центром за счет электростатических сил связывается положительно заряженный четвертичный атом азота ацетилхолина, а с эстеразным центром - углерод его карбонильной группы (рис. 3.5).

Рис. 3.5. Взаимодействие ацетилхолина и антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой (схема).

Очевидно, что холинергическая передача в значительной степени зависит от соотношений концентрации выделяющегося ацетилхолина и активности ацетилхолинэстеразы. Одна из возможностей облегчения передачи возбуждения заключается в ингибировании ацетилхолинэстеразы. С этой целью применяют так называемые антихолинэстеразные средства. Основные эффекты их связаны с тем,

1 Ацетилхолинэстераза очищена и выделена в кристаллическом виде; представляет собой белок.

что эти средства блокируют ацетилхолинэстеразу 1 и, следовательно, препятствуют гидролизу ацетилхолина. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием его на холинорецепторы (рис. 3.6). Таким образом, эти препараты действуют аналогично м-, н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через ацетилхолин. Отдельные препараты (например, прозерин) оказывают и некоторое прямое холиномиметическое действие.

Рис. 3.6. Принцип действия антихолинэстеразных средств.

1 Антихолинэстеразные средства угнетают также холинэстеразу (бутирилхолинэстеразу, псевдохолинэстеразу), которая находится в плазме, глиальных элементах, в печени и др. Функция бутирилхолинэстеразы неизвестна. Во всяком случае ясно, что она не принимает участия в гидролизе ацетилхолина, выделяющегося нервными окончаниями.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их можно подразделить на 2 группы:

I. Препараты обратимого действия

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид

II. Препараты необратимого действия 1 Армин

Ингибирование ацетилхолинэстеразы происходит за счет взаимодействия веществ с теми же участками фермента, с которыми связывается ацетилхолин (см. рис. 3.5). Одни препараты взаимодействуют с анионным и эстеразным центрами (прозерин), другие - только с анионным (эдрофоний) или только с эстеразным центром (большинство фосфорорганических соединений). Кроме того, в связывании антихолинэстеразных средств с ацетилхолинэстеразой значительную роль играет гидрофобное взаимодействие.

Препятствуя гидролизу ацетилхолина, антихолинэстеразные средства усиливают и пролонгируют его мускарино- и никотиноподобные эффекты. М-холино-

1 К веществам необратимого действия, кроме армина, относятся и другие антихолинэстеразные средства из группы ФОС. Термин «необратимое действие» применяется условно, так как эти вещества очень медленно, но все же высвобождаются из связи с ацетилхолинэстеразой.

миметическое действие проявляется в повышении тонуса и сократительной активности ряда гладких мышц (круговая мышца радужной оболочки и ресничная мышца глаза, мышцы бронхов, желудочно-кишечного тракта, желчных путей и др.). В терапевтических дозах антихолинэстеразные средства обычно вызывают брадикардию, работа сердца снижается, скорость распространения возбуждения по проводящим путям сердца замедляется. Артериальное давление понижается. При введении препаратов в больших дозах может возникнуть тахикардия (влияние на частоту сокращений сердца связано не только с возбуждением его м-холинорецепторов, но также со стимуляцией холинорецепторов симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и центров продолговатого мозга).

Секрецию желез (бронхиальных, пищеварительных, потовых и др.), имеющих холинергическую иннервацию, антихолинэстеразные средства усиливают.

Никотиноподобные эффекты проявляются в отношении нервно-мышечной передачи, вегетативных ганглиев. В малых дозах антихолинэстеразные средства облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегетативных ганглиях, а в больших дозах оказывают угнетающее действие.

В малых дозах антихолинэстеразные средства стимулируют ЦНС (возникает десинхронизация электроэнцефалограммы, укорачивается время ряда рефлекторных реакций). В больших и особенно в токсических дозах эти вещества угнетают ЦНС.

Значительный практический интерес представляет влияние антихолинэстеразных препаратов на некоторые функции глаза, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта и мочевого пузыря, нервно-мышечную передачу и на ЦНС.

Антихолинэстеразные средства влияют на глаз следующим образом (рис. 3.7):

а) вызывают сужение зрачков (миоз 1), что связано с опосредованным возбуждением м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки (m. sphincter pupillae) и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление. Последнее является результатом миоза. Радужная оболочка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток внутриглазной жидкости через пространства радужно-роговичного угла (фонтановы) в венозный синус склеры (шлеммов канал);

в) вызывают спазм аккомодации. В данном случае вещества опосредованно стимулируют м-холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение последней расслабляет ресничный поясок (циннову связку), и в связи с этим увеличивается кривизна хрусталика. Глаз устанавливается на ближнюю точку видения.

Способность антихолинэстеразных средств снижать внутриглазное давление широко используется при лечении глаукомы.

На моторику желудочно-кишечного тракта антихолинэстеразные средства оказывают стимулирующее влияние, опосредованное через м- и н-холинорецепторы холинергической иннервации и межмышечное (ауэрбахово) сплетение. Тонус и сократительная активность мышц мочевого пузыря также повышаются. Эти эффекты используют для устранения атонии кишечника или мочевого пузыря.

Благодаря облегчению нервно-мышечной передачи антихолинэстеразные препараты эффективны при миастении, а также в качестве антагонистов курареподобных средств антидеполяризующего (конкурентного) типа действия (см. главу 3.4).

1 От греч. myosis - закрывание.

Рис. 3.7. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию. Количеством стрелок обозначена интенсивность оттока внутриглазной жидкости.

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин (неостигмина метилсульфат), физостигмин, армин (их растворы закапывают в конъюнктивальный мешок). Галантамин с этой целью не назначают, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы.

Для резорбтивного действия (при миастении, атонии кишечника и мочевого пузыря, после полиомиелита, в качестве антагонистов антидеполяризующих курареподобных средств) обычно выбирают относительно малотоксичные средства прозерин и галантамин, реже - физостигмин.

Через гематоэнцефалический барьер проникают галантамин (нивалин) и физостигмин (третичные амины). В связи с этим при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита, когда необходима активация холинергической передачи не только на периферии, но и в ЦНС, используют галантамин.

Имеются данные, что в начальной стадии прогрессирующей деменции (типа болезни Альцгеймера) в пожилом и старческом возрасте физостигмин улучшает память. С этой же целью может быть использован галантамин 1 .

Физостигмин применяют также при отравлении м-холиноблокаторами и центрально действующими веществами (например, некоторыми психотропными средствами), в спектре действия которых есть выраженный м-холиноблокирующий компонент.

Для резорбтивного эффекта могут быть также назначены пиридостигмина бромид (местинон) и оксазил (амбенония хлорид), действующие более продолжительно, чем прозерин.

Эдрофоний (тензилон) действует очень кратковременно и используется в качестве антагониста антидеполяризующих миорелаксантов.

Возможно отравление антихолинэстеразными препаратами. Оно связано в основном с накоплением в организме высоких концентраций ацетилхолина, а также с прямым возбуждением холинорецепторов. Наиболее часто отравления наблюдаются при применении ФОС 2 , которые вследствие своей выраженной липофильности быстро всасываются при любых путях введения (в том числе при накожном нанесении) и ингибируют ацетилхолинэстеразу на длительный срок. Острые отравления ФОС требуют безотлагательного вмешательства врача. Прежде всего следует удалить ФОС с мест введения. Если это кожный покров или слизистые оболочки, их необходимо тщательно промыть 3-5% раствором натрия гидрокарбоната. При попадании веществ в пищеварительный тракт промывают желудок, дают адсорбирующие и слабительные средства, назначают высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно, до исчезновения выраженных проявлений интоксикации. Если ФОС поступили в кровь, следует ускорить их выведение с мочой (с помощью форсированного диуреза). Эффективными способами очищения крови от ФОС являются гемосорбция, гемодиализ и перитонеальный диализ.

Важный компонент лечения острых отравлений ФОС - применение м-холиноблокаторов (атропин и атропиноподобные средства; см. главу 3; 3.3), а также так называемых реактиваторов холинэстеразы. К последним относится ряд соединений, содержащих в молекуле оксимную группу (-NOH): дипироксим (тримедоксима бромид, ТМВ-4), изонитрозин. Они взаимодействуют с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент и восстанавливая его физиологическую активность. Дипироксим, являющийся четвертичным аммониевым соединением, плохо проникает в ЦНС, а третичный амин изонитрозин - хорошо.

Следует учитывать, что реактиваторы холинэстеразы эффективны лишь при применении в первые часы после отравления, в более поздние сроки они восста-

1 Для лечения болезни Альцгеймера предложен антихолинэстеразный препарат ривастигмин (экселон). Ацетил- и бутирилхолинэстераза мозга являются основными мишенями для его ингибирующего действия. В эксперименте было показано, что ривастигмин в 10 раз активнее ингибирует ацетилхолинэстеразу гиппокампа и коры головного мозга, чем периферических тканей (сердца, скелетных мышц и др.). В итоге частично восстанавливается холинергическая передача нервных импульсов в ЦНС. Курсовое применение препарата способствует улучшению состояния больных, снижая проявления болезни Альцгеймера.

2 К ФОС, помимо ряда лекарственных препаратов, относится также большая группа инсектицидов - средств, применяемых для уничтожения насекомых (лат. insectum - насекомое, caedere - убивать), и других препаратов, используемых в сельском хозяйстве (фунгициды, гербициды, дефолианты и пр.). Широкое распространение получили такие инсектициды, как хлорофос, карбофос, дихлофос и др.

навливают лишь часть ацетилхолинэстеразы. В связи с тем, что действие этих препаратов развивается недостаточно быстро, при отравлении ФОС наиболее целесообразно комбинированное применение реактиваторов холинэстеразы и м-холиноблокаторов. Назначают реактиваторы холинэстеразы парентерально. При необходимости их вводят несколько раз.

Кроме того, следует проводить симптоматическую терапию. Необходимо постоянно следить за дыханием больного. Учитывая, что ФОС вызывают гиперсекрецию желез, следует проводить туалет полости рта и удалять секрет из трахеи и бронхов. При необходимости применяют вспомогательное или искусственное дыхание. При психомоторном возбуждении вводят аминазин, диазепам, натрия оксибутират и другие препараты угнетающего типа действия.

3.3. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

3.3.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ, ИЛИ МУСКАРИНОМИМЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам (см. химические структуры).

Пилокарпин - алкалоид, содержащийся в Pilocarpus pennatifolius Jaborandi, произрастающем в Южной Америке. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов (табл. 3.3). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации (см. рис. 3.7). Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества - опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы. В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют.

Ацеклидин - синтетический м-холиномиметик прямого действия. Это сложный эфир 3-оксихинуклидина (см. структуру). Применяется для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.

При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на мускариночувствительные холинорецепторы

Таблица 3.3. Некоторые эффекты агонистов и антагонистов м-холинорецепторов

1 Эффект опосредуется через NO (эндотелиальный релаксирующий фактор), образующийся при стимуляции м-холинорецепторов эндотелиальных клеток.

3.3.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ М-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ, ИЛИ АТРОПИНОПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)

М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Типичным и наиболее хорошо изученным представителем данной группы является атропин. В связи с этим нередко м-холиноблокаторы называют атропиноподобными средствами. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон). Кроме того, они блокируют м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через гематоэнцефали- ческий барьер).

Принцип действия м-холиноблокаторов заключается в том, что, блокируя м-холинорецепторы, они препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина 1 . М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения

1 Блокируя пресинаптические м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы несколько повышают высвобождение ацетилхолина. Однако этот эффект не проявляется, так как постсинаптические м-холинорецепторы блокированы.

Рис. 3.8. Красавка обыкновенная (белладонна) - Atropa belladonna L. (содержит алкалоиды атропин, гиосциамин, скополамин и др.).

холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномиметических веществ).

Химически м-холиноблокаторы представляют собой третичные амины и четвертичные аммониевые соли (см. структуры). М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин - алкалоид, содержащийся в ряде растений: красавке (Atropa belladonna; рис. 3.8), белене (Hyoscyamus niger), дурмане (Datura stramonium). Химически это сложный эфир тропина и D,L-тропо- вой кислоты 1 (см. структуру). Получен синтетическим путем. Особенно выражены у атропина спазмолитические свойства. Блокируя м-холинорецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинергических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря.

Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки является расширение зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повышаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего натяжение ресничного пояска (цинновой связки) возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, и глаз устанавливается на дальнюю точку видения (см. рис. 3.7).

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, которая объясняется уменьшением холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации. Одновременно устраняются или предупреждаются отрицательные рефлексы на сердце, эфферентной дугой которых являются блуждающие нервы. Улучшается атриовентрикулярная проводимость. На сосуды и артериальное давление атропин практически не влияет, но препятствует гипотензивному действию холиномиметических веществ 2 .

К важнейшим свойствам атропина относится подавление секреции желез - бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных (особенно слюнных), потовых

1 Атропин представляет собой смесь L- и D-гиосциамина.

2 Тонус большинства сосудов регулируется только за счет адренергической иннервации. Вместе с тем в таких сосудах имеются не получающие иннервации м-холинорецепторы. В эксперименте показано, что в эндотелии расположены м-холинорецепторы, возбуждение которых вызывает расши- рение сосудов. Последнее связано с высвобождением эндотелиального релаксирующего фактора - NO.

и слезных. Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.

Помимо блокады холинергической иннервации желез, атропин устраняет стимулирующее действие на них холиномиметических веществ. Стимулирующее влияние на секрецию желез соединений с иным механизмом действия, в том числе и биогенных (например, гистамина), после введения атропина существенно не изменяется. По этой же причине практически не нарушается секреторная функция молочных желез, которая регулируется гормонами.

Атропин обладает некоторой анестезирующей активностью, что выявляется при местном его применении.

Атропин препятствует проявлению эффектов эндогенного ацетилхолина и антихолинэстеразных средств, связанных с возбуждением м-холинорецепторов ЦНС. В связи с центральными холиноблокирующими свойствами он оказывает благоприятное влияние при некоторых двигательных расстройствах (при паркинсонизме), блокируя холинорецепторы экстрапирамидной системы 1 .

Атропин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а также со слизистых оболочек. Выводятся атропин и его метаболиты в основном почками. Длительность резорбтивного действия препарата - примерно 6 ч. При местном нанесении на слизистую оболочку глаза аккомодация нарушается на 3-4 дня, мидриаз сохраняется 7 дней и более.

Применяют атропин в качестве спазмолитика при спазмах гладкомышечных органов: пищеварительного тракта, желчных протоков. Спастические явления, сопровождающиеся болями (колики), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Эффективен он и при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).

Широкое применение атропина для так называемой премедикации перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецепторы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлексы на сердце, в том числе возможность его рефлекторной остановки (например, при использовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих верхние дыхательные пути).

М-холиноблокирующее действие на сердце благоприятно при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения, в отдельных случаях при стенокардии.

В глазной практике мидриатический эффект атропина используют для диагностических целей (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.).

Атропин показан при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина являются в основном результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего они проявляются сухостью полости рта, нарушением аккомодации, тахикардией. Возможны повышение внутриглазного

1 Существует специальная группа веществ, блокирующих преимущественно холинорецепторы ЦНС - центральные холиноблокаторы. К ним относятся некоторые анксиолитики (амизил), ряд веществ, применяемых для лечения паркинсонизма (циклодол), и др.

давления (атропин противопоказан при глаукоме), обстипация 1 , нарушение мочеотделения.

При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, типична фотофобия 2 . Характерны двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, бывают галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.

Отравления атропином чаще бывают у детей. Возникают они при передозировке препарата или в результате поедания плодов растений, содержащих этот алкалоид (красавка, белена). Лечение состоит в удалении невсосавшегося атропина из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные), ускорении выведения вещества из организма (форсированный диурез, гемосорбция) и применении физиологических антагонистов (например, антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС). При выраженном возбуждении назначают диазепам (сибазон), иногда барбитураты кратковременного действия. В случае чрезмерной тахикардии целесообразно применение β-адреноблокаторов. Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением. При необходимости налаживают искусственное дыхание. Вследствие фотофобии таких больных целесообразно помещать в затемненное помещение.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например экстракты (густой и сухой).

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также скополамин (L-гиосцин). Химически он представляет собой сложный эфир скопина и L-троповой кислоты. Содержится скополамин в Scopolia carniolica и в небольших количествах в тех же растениях, в которых имеется атропин. Обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами. Если атропин сильнее влияет на сердце, бронхи, пищеварительный тракт, то скополамин - на глаза и секрецию ряда экскреторных желез. Действует скополамин менее продолжительно, чем атропин.

По влиянию на ЦНС скополамин существенно отличается от атропина. В терапевтических дозах скополамин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон. Действует угнетающе на экстрапирамидную систему и передачу возбуждения с пирамидных путей на мотонейроны.

Применяется по тем же показаниям, что и атропин, в том числе для премедикации перед операцией (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»), иногда - при паркинсонизме.

Для глазной практики предложен синтетический атропиноподобный препарат гоматропин (сложный эфир тропина и миндальной кислоты). Он вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Действует менее продолжительно, чем атропин (15-20 ч).

Еще более кратковременный эффект вызывает тропикамид (2-6 ч).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, относится также платифиллин (производное метилпирролизидина). Содержится в крестовнике широколистном (Senecio platyphyllus). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое мио-

1 Запор. От лат. obstipatio - наполнение.

2 Светобоязнь. От греч. phos, род. п. photos - свет, phobos - страх, боязнь.

тропное спазмолитическое (папавериноподобное) действие. Угнетает сосудодвигательный центр.

Применяют платифиллин главным образом в качестве спазмолитического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Назначают также для уменьшения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов. Иногда платифиллин используют в офтальмологии. Он вызывает непродолжительное расширение зрачка. На аккомодацию влияет мало.

По продолжительности действия на глаз рассмотренные препараты можно расположить в следующем порядке: атропин > скополамин > гоматропин > платифиллин > тропикамид.

Синтетический препарат метацин является моно-четвертичным аммониевым соединением. В связи с этим он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, и поэтому все его эффекты обусловлены в основном периферическим м-холиноблокирующим действием. На ЦНС не влияет. От атропина отличается более выраженным бронхолитическим эффектом. По влиянию на глаз значительно слабее атропина.

Применяют метацин для резорбтивного действия в качестве спазмолитика при бронхиальной астме, язвенной болезни, печеночной колике, для премедикации в анестезиологии (уменьшает секрецию бронхиальных желез, блокирует передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, бронхи).

К четвертичным аммониевым соединениям относятся также ипратропия бромид и тровентол, применяемые в качестве бронходилататоров (см. главу 13).

Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м-холиноблокаторам. Вместе с тем синтезированы препараты, блокирующие преимущественно м 1 -холинорецепторы (например, пирензепин). Их применяют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу 15.3).

3.4. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ

НА НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

Никотиночувствительные холинорецепторы (н-холинорецепторы) имеют разнообразную локализацию. Они принимают участие в передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечников, нервномышечных синапсах, в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке, а также в межнейронной передаче возбуждения в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, что, по-видимому, обусловлено различиями в их структурной организации. На этом основана возможность получения веществ с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии, холинорецепторы нервномышечных синапсов, ЦНС.

Вещества, стимулирующие н-холинорецепторы, называют н-холиномиметиками (никотиномиметиками), а блокирующие - н-холиноблокаторами (никотиноблокаторами).

3.4.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ

ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ)

К этой группе относятся алкалоиды никотин, лобелин и цитизин (см. химические структуры). Они оказывают двухфазное действие на н-холинорецепторы (стадия возбуждения сменяется угнетающим эффектом).

Никотин - алкалоид листьев табака (Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); по химическому строению представляет собой пиридинметилпирролидин.

Терапевтической ценности не имеет. Используется в экспериментальной фармакологии для анализа механизма действия веществ. Кроме того, в связи с широким распространением курения табака знание фармакодинамики и фармакокинетики никотина имеет значение в токсикологическом отношении.

Никотин влияет как на периферические, так и на центральные н-холинорецепторы. Особенно чувствительны к нему н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые он оказывает двухфазное действие. Первая фаза (возбуждение) характеризуется деполяризацией мембран ганглионарных нейронов, вторая (угнетение) обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. На синтез, высвобождение и гидролиз ацетилхолина никотин не влияет.

Никотин оказывает выраженное стимулирующее влияние на хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови высоких концентраций никотина.

В малых дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и в связи с этим увеличивает выделение адреналина, в больших - вызывает противоположный эффект. В дозах, значительно превышающих необходимые для воздействия на вегетативные ганглии, он сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу.

Выраженное влияние никотин оказывает и на ЦНС. При этом также наблюдается двухфазность действия: при применении его в малых дозах преобладает возбуждение, а в больших - торможение. В результате воздействия никотина на кору головного мозга заметно изменяется субъективное состояние. Никотин сильно возбуждает центр дыхания (в больших дозах угнетает его). В больших дозах никотин вызывает судороги.

Антидиуретический эффект никотина также связывают с его центральным действием (по-видимому, увеличивается выделение антидиуретического гормона задней доли гипофиза).

Влияние никотина на различные органы и системы зависит как от периферического, так и от центрального действия.

Частота сердечных сокращений сначала снижается (возбуждение центра блуждающего нерва и интрамуральных парасимпатических ганглиев), затем увеличивается (стимулирующее действие вещества на симпатические ганглии и выделение из мозгового слоя надпочечника адреналина).

В низких дозах никотин повышает артериальное давление. Это обусловлено возбуждением симпатических ганглиев и сосудодвигательного центра, повышением выделения адреналина и прямым сосудосуживающим миотропным влиянием вещества.

При действии никотина часто возникает тошнота (центрального происхождения); возможна рвота. Моторика кишечника повышается. В больших дозах никотин снижает тонус кишечника.

Секреторная функция слюнных и бронхиальных желез сначала повышается, затем следует фаза угнетения. К никотину постепенно развивается привыкание.

Никотин хорошо всасывается со слизистых оболочек и кожных покровов. Большая часть его в организме подвергается биотрансформации, в основном в печени, а также в почках и легких. Никотин и продукты его превращения выводятся с мочой в первые 10-15 ч. В период лактации никотин частично выделяется молочными железами.

При остром отравлении никотином отмечаются гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея. Брадикардия сменяется тахикардией. Артериальное давление по-

вышено, одышка переходит в угнетение дыхания. Зрачки сначала сужены, затем расширены. Бывают расстройства зрения, слуха, а также судороги. Помощь в основном направлена на поддержание дыхания, так как смерть наступает от паралича центра дыхания. Наиболее целесообразно обеспечить искусственное дыхание на срок, необходимый для детоксикации никотина.

Хроническое отравление никотином, как правило, связано с курением табака. Однако следует учитывать, что табачный дым содержит и другие токсичные вещества. Симптоматика хронического отравления довольно разнообразна. Типичны воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей. Наблюдается гиперсаливация. Кислотность желудочного сока может снижаться. Моторика толстой кишки повышается.

Среди изменений со стороны кровообращения, помимо повышения артериального давления и учащения ритма сердечных сокращений, могут быть экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия. Нередко никотин способствует развитию приступов стенокардии, иногда ослабляет зрение. Серьезные изменения наблюдаются со стороны высшей нервной деятельности.

Курение табака наносит большой вред здоровью. Оно способствует развитию ишемической болезни сердца, рака легкого, хронического бронхита, эмфиземы легких и др. Повышаются преждевременная смертность и инвалидизация лиц, злоупотребляющих курением табака.

Из числа н-холиномиметиков в качестве лекарственных средств иногда используют лобелин и цитизин, являющиеся стимуляторами дыхания рефлекторного действия.

Лобелин - алкалоид, содержащийся в растении Lobelia inflata. По химическому строению относится к третичным аминам. Оказывает холиномиметическое действие на рецепторы каротидных клубочков и рефлекторно возбуждает центр дыхания (и ряд других центров продолговатого мозга). Сначала кратковременно снижает артериальное давление (активируются центры и ганглии блуждающих нервов), а затем повышает его (в основном за счет стимулирующего влияния на симпатические ганглии и мозговое вещество надпочечников).

Более выраженное возбуждение дыхания наблюдается при назначении цитизина - алкалоида, содержащегося в растениях ракитник (Cytisus laburnum) и термопсис (Thermopsis lanceolata).

По химической структуре цитизин относится ко вторичным аминам. По основным видам действия, связанным со стимуляцией н-холинорецепторов, ана-

логичен лобелину. В высоких концентрациях эти алкалоиды угнетают н-холинорецепторы. 0,15% раствор цитизина выпускается под названием цититон.

Оба препарата иногда применяют для стимуляции дыхания (если рефлекторная возбудимость центра дыхания сохранена). Вводят внутривенно. Действие их очень кратковременно.

Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов ряда препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин содержится в таблетках «Табекс», лобелин - в таблетках «Лобесил»).

3.4.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ И(ИЛИ) СВЯЗАННЫЕ С НИМИ ИОННЫЕ КАНАЛЫ

К этой группе относятся ганглиоблокирующие средства, блокаторы нервномышечных синапсов и некоторые центральные холиноблокаторы.

а) Средства, блокирующие передачу возбуждения в вегетативных ганглиях (ганглиоблокаторы)

Ганглиоблокирующие средства блокируют симпатические и парасимпатические ганглии, а также н-холинорецепторы клеток мозгового вещества надпочечников и каротидного клубочка (рис. 3.9).

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами (см. структуры).

1. Бис-четвертичные аммониевые соединения Бензогексоний 1 Пентамин Гигроний

2. Третичные амины Пирилен 2 Пахикарпина гидройодид

1 Аналогичные препараты в виде дийодидов и дибромидов выпускаются под названиями: гексаметоний, гексоний и др.

2 Аналогичный препарат в виде битартрата выпускается за рубежом под названиями пемпидин и др.

Рис. 3.9. Возможные места свя- зывания агонистов и антагонистов.

По механизму действия ганглиоблокаторы, применяемые в медицинской практике, относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные о том, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора; рис. 3.10).

К основным эффектам, наблюдаемым при резорбтивном действии ганглиоблокаторов и имеющим фармакотерапевтическое значение, относятся следующие. В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Расширение периферических сосудов (напри- мер, сосудов нижних конечностей) ведет к улучшению кровообращения в соответствующих областях. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта. Блокирующее влияние ганглиоблока- торов на вегетативные ганглии является причиной угнетения рефлекторных реакций на внутренние органы.

Следует учитывать, что выраженность ганг- лиоблокирующего эффекта находится в прямой зависимости от исходного тонуса соответствующих центров. Так, если в эксперименте разрушить сосудодвигательные центры, ганглиоблокаторы не будут вызывать снижение ар- териального давления. Наоборот, при высоком тонусе адренергической (симпатической) иннервации эффект будет четко выражен.

Имеются две разновидности препаратов. Одни из них предназначены для длительного применения. Основные требования к таким веществам заключаются в следующем. Они должны обладать высокой актив- ностью при различных путях введения, большой продолжительностью действия, низ- кой токсичностью и отсутствием серьезных побочных эффектов. Желательно, чтобы привыкание к ним развивалось возможно медленнее или совсем не возникало.

Из указанных препаратов для длительного применения более удобны третичные амины, например пирилен (пемпидина тозилат). Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности он аналогичен бензогексонию (см. ниже), но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться

Рис. 3.10. Основная локализация действия холиноблокаторов. Приведены только постсинаптические рецепторы и н-холинорецепторы синокаротидной зоны.

причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС (при использовании пирилена иногда наблюдаются скоропреходящие психические нарушения, тремор и др.).

К третичным аминам относится также ганглиоблокатор пахикарпина гидройодид. Это соль алкалоида, содержащегося в софоре толстоплодной (Sophora pachycarpa). Характеризуется низкой ганглиоблокирующей активностью и небольшой продолжительностью действия. Оказывает также стимулирующее влияние на миометрий. Хорошо всасывается из тонкой кишки.

Бис-четвертичная аммониевая соль - бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3-4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно парен-

теральное введение, что является существенным его недостатком. Аналогичными свойствами обладает пентамин (азаметония бромид, пендиомид). Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

Рассмотренные ганглиоблокирующие средства применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко - при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).

Для практической медицины большой интерес представляют препараты для кратковременного применения. В этом случае обычно используют ганглиоблокаторы, вызывающие кратковременный эффект (10-20 мин). К ним относятся гигроний и арфонад (триметафана камфорсульфонат 1). Как и прочие ганглиоблокаторы, они понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5-6 раз менее токсичен, чем арфонад.

Ганглиоблокаторы кратковременного действия используют для управляемой гипотензии. Вводят их в вену капельно или дробно. После прекращения введения веществ артериальное давление быстро (через 10-15 мин) достигает исходного уровня. В хирургии управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.

Кроме того, применение ганглиоблокаторов в известной степени предупреждает возможность отрицательных рефлексов на сердце, сосуды и другие внутренние органы, что может иметь место при оперативных вмешательствах.

Побочное действие, наблюдаемое при применении ганглиоблокаторов, связано главным образом с угнетением вегетативных ганглиев. Одним из типичных побочных эффектов является ортостатический коллапс. Он развивается при резком изменении положения тела в пространстве (например, при переходе из горизонтального в вертикальное положение, когда происходит выраженное и быстрое снижение артериального давления). В результате чрезмерной гипотензии может возникнуть обморок. Для предупреждения ортостатического коллапса больным рекомендуют после приема препарата лежать в течение 2 ч. При использовании ганглиоблокаторов нередко наблюдается угнетение моторики желудочно-кишечного тракта, что может приводить к запору (обстипации). Не исключена возможность паралитического илеуса 2 . Могут быть мидриаз, нарушение аккомодации, дизартрия 3 , дисфагия 4 , задержка мочеиспускания.

Серьезные осложнения при применении ганглиоблокаторов встречаются редко. Смертельные случаи связаны обычно с угнетением дыхания. Помощь при передозировке ганглиоблокаторов заключается в подаче кислорода, искусственном дыхании, применении аналептиков, а также во введении прозерина, являющегося антагонистом этих веществ. С целью повышения артериального давления следует использовать α-адреномиметические средства (см. главу 4; 4.1). Вещества,

1 У арфонада роль катионного центра выполняет положительно заряженный атом серы.

2 Непроходимость (заворот) кишечника. От греч. eileo - поворачиваю.

3 Расстройство членораздельной речи. От греч. dys - отрицание, arthroo - соединяю, сочленяю.

4 Расстройство глотания. От греч. phagia - поедание.

возбуждающие м-холинорецепторы (например, карбахолин, ацеклидин), могут оказаться полезными при нарушении аккомодации, расширении зрачков, а также при угнетении моторики желудочно-кишечного тракта, атонии мочевого пузыря.

При длительном применении ганглиоблокаторов к ним обычно развивается привыкание (к пирилену медленнее, чем к четвертичным аммониевым соединениям).

Ганглиоблокирующие вещества противопоказаны при гипотензии, выраженном атеросклерозе, недостаточности коронарного кровообращения, глаукоме, пониженной функции почек, органических поражениях миокарда.

ЕВГЕНИЙ ВЕНЦЕСЛАВОВИЧ ПЕЛИКАН (1824-1884).

Известен своими работами по изучению механизмов действия кураре и препаратов строфанта.

б) Средства, блокирующие нервно-мышечную передачу (курареподобные средства, или миорелаксанты периферического действия 1)

Основным эффектом этой группы фармакологических средств является расслабление скелетных мышц в результате блокирующего влияния на нервно-мышечную передачу. Первоначально такие свойства были обнаружены у кураре, поэтому вещества этой группы называют курареподобные средствами.

Кураре представляет собой экстракт, полученный из растений вида Strychnos и Chondodendron, произрастающих в Южной Америке (см. рис. 1.8). В течение многих столетий кураре использовали в качестве стрельного яда. В 40-х годах XX в. его стали применять в медицине (см. табл.

Кураре содержит значительное число различных алкалоидов; одним из основных является тубокурарин (соответствующий препарат получают из растительного сырья). Кроме того, известен ряд других курареподобных препаратов - синтетических, полусинтетических и получаемых из растений. Все они блокируют передачу возбуждения с двигательных нервов на скелетные мышцы.

По химическому строению большинство курареподобных средств относятся к четвертичным аммониевым соединениям. Наиболее широко применяют следующие препараты: тубокурарина хлорид 2 , панкурония бромид, пипекурония бромид, атракурий, дитилин 3 .

У четвертичных аммониевых соединений имеются 2 катионных центра (положительно заряженные атомы азота). Курареподобная активность зависит от концен-

1 Миорелаксанты - вещества, расслабляющие мышцы. От греч. mys - мышцы и лат. relaxatio - ослабление. Наряду с миорелаксантами периферического действия существуют миорелаксанты центрального действия, например мидокалм (толперизон), сирдалуд (тизанидин), диазепам (см. анксиолитики).

2 Синоним: тубарин. У тубокурарина один атом азота является четвертичным, другой - третичным.

3 Аналогичные препараты в виде дихлоридов и дибромидов известны под названиями: суксаметония хлорид, листенон, миорелаксин, сукцинилхолиния хлорид и др.

трации заряда в катионных центрах, характера экранирующих их радикалов, расстояния между атомами азота, а также от строения центральной части молекулы. За счет катионных центров осуществляется полярное взаимодействие веществ с анионными структурами н-холинорецепторов. Кроме того, определенную роль играют неполярные связи. Считают, что расстояние между катионными центра-

ми отражает удаленность друг от друга анионных структур н-холинорецепторов. Для большинства курареподобных средств оптимальным является расстояние между атомами азота 1,4-1,5 нм (14-15 Ǻ; примерно соответствует длине цепи из 10 углеродных атомов). Известны препараты с иным расстоянием между катионными центрами, что, возможно, объясняется неодинаковым расстоянием между анионными центрами холинорецепторов.

Курареподобные средства угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны, взаимодействуя с н-холинорецепторами концевых пластинок. Однако нервно-мышечный блок, вызываемый разными курареподобными средствами, может иметь неодинаковый генез. На этом основана классификация курареподобных средств. Исходя из механизма действия, они могут быть представлены следующими основными группами (рис. 3.11).

1) Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

2) Деполяризующие средства Дитилин

Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему влиянию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетилхолин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан), векуроний, атракурий. Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, взаимодействуют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.

Активность и продолжительность действия антидеполяризующих курареподобных средств могут изменяться под влиянием средств для наркоза. Так, эфир и в меньшей степени фторотан усиливают и пролонгируют миопаралитический эффект антидеполяризующих средств; азота закись и циклопропан не влияют на их активность. Незначительное усиление блокирующего действия антидеполяризующих препаратов возможно при их введении на фоне гексенала или тиопентал-натрия.

Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями - фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.

Отдельные курареподобные средства характеризуются смешанным типом действия (могут сочетаться деполяризующие и антидеполяризующие свойства).

Рис. 3.11. Механизмы действия курареподобных средств (объяснение в тексте). а - антидеполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, стабилизируют постсинаптическую мембрану; нервно-мышечная передача блокируется; б - деполяризующие средства, взаимодействуя с холинорецепторами концевой пластинки, вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны; нервно-мышечная передача блокируется.

Как отмечалось, для курареподобных средств основным является их миопаралитическое действие. По активности (сопоставляя дозы веществ) основные препараты можно расположить в следующем порядке: пипекуроний > панкуроний > тубокурарин > дитилин.

Курареподобные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Большинство из них в первую очередь блокируют нервно-мышечные синапсы мышц лица и шеи, затем конечностей и туловища. Более устойчивы к

действию веществ дыхательные мышцы. В последнюю очередь парализуется диафрагма, что сопровождается остановкой дыхания.

Важной характеристикой является так называемая широта миопаралитического действия. Это диапазон между дозами, в которых вещества парализуют наиболее чувствительные к ним мышцы, и дозами, необходимыми для полной остановки дыхания. Применяемые препараты характеризуются малой широтой миопаралитического действия (например, тубокурарин, панкуроний, пипекуроний).

По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на 3 группы: короткого действия (5-10 мин) - дитилин; средней продолжительности (20-30 мин) - атракурий, векуроний; длительного действия (30-40 мин и более) - тубокурарин, пиперкуроний, панкуроний.

Выбор антагонистов курареподобных средств основывается на механизме действия миорелаксантов. Для антидеполяризующих (конкурентных) средств активными антагонистами являются антихолинэстеразные вещества (прозерин, галантамин). Последние, блокируя ацетилхолинэстеразу, значительно повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели. Это, как уже отмечалось, приводит к вытеснению курареподобных соединений, связанных с н-холинорецепторами, и восстановлению нервно-мышечной передачи. Кроме того, в качестве антагониста можно воспользоваться пимадином (4-аминопиридин), который способствует высвобождению ацетилхолина из окончаний двигательных нервов.

Приемлемых для практики антагонистов деполяризующих средств нет. Антихолинэстеразные средства с этой целью не могут быть использованы, так как они не только не устраняют блокирующий эффект деполяризующих курареподобных средств, но обычно усиливают его. Действие наиболее широко применяемого деполяризующего средства дитилина может быть прекращено путем введения свежей цитратной крови, содержащей холинэстеразу плазмы, которая гидролизует дитилин.

Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем некоторые из них могут влиять и на другие холинергические синапсы. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синокаротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.

Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.

Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптической мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.

При применении деполяризующих средств в посленаркозном периоде иногда возникают мышечные боли, что считается результатом микротравм мышц во время их фасцикуляций, связанных с действием деполяризующих препаратов.

Ганглиоблокирующего влияния деполяризующие средства не оказывают. В больших дозах они стимулируют н-холинорецепторы ганглиев и мозгового слоя надпочечников, повышая артериальное давление.

Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.

На ЦНС большинство курареподобных средств из группы четвертичных аммониевых соединений влияния не оказывают (плохо проникают через гематоэнцефалический барьер).

Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.

Отдельные вещества подвергаются в организме ферментативному расщеплению. Ранее отмечалось, что дитилин гидролизуется холинэстеразой плазмы крови, с чем связана кратковременность его действия. Выделяются курареподобные средства и их метаболиты главным образом почками.

Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении различных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.

В зависимости от предполагаемой длительности оперативного вмешательства вводят препараты с необходимой продолжительностью действия.

Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление под их влиянием может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типично появление тахикардии (панкуроний). Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышается внутриглазное давление (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холинэстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).

Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.

Продолжение табл.


Физостигмина салицилат - Physostigmini salicylas	В полость конъюнктивы 1-2 капли 0,25-1% раствора; под кожу 0,0005 г (в виде 0,1% раствора)	Порошок
Галантамина гидробромид - Galanthamini hydrobromidum	Под кожу 0,0025-0,005 г	Ампулы по 1 мл 0,1%; 0,25%; 0,5% и 1% раствора
М-холиномиметики
Пилокарпина гидрохлорид - Pilocarpini hydrochloridum	В конъюнктивальную полость 1- 2 капли 1-4% раствора; 1-2% мазь	Порошок; флаконы по 5 и 10 мл 1% и 2% раствора; 1% и 2% глазная мазь; пленки глазные (содержат по 0,0027 г препарата)
Ацеклидин - Aceclidinum	В конъюнктивальную полость 1- 2 капли 2-5% раствора, под кожу 0,002-0,04 г	Порошок; ампулы по 1 и 2 мл 0,2% раствора
М-холиноблокаторы
Атропина сульфат - Atropini sulfas	Внутрь, под кожу, внутримышечно и внутривенно 0,00025-0,0005 г; в конъюнктивальную полость 1- 2 капли 0,5-1% раствора, мазь 1%	Порошок; таблетки по 0,0005 г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 0,1% раствора; 1% глазная мазь; пленки глазные (содер- жат по 0,0016 г препарата)
Экстракт красавки (белладонны) сухой - Extractum Belladonnae siccum	Внутрь и ректально 0,02-0,04 г	Порошок
Скополамина гидробромид - Scopolamini hydrobromidum	Внутрь и под кожу 0,00025 г; в конъюнктивальную полость 1-2 капли 0,25% раствора	Порошок; ампулы по 1 мл 0,05% раствора
Платифиллина гидротартрат - Platyphyllini hydrotartras	Внутрь 0,003-0,005 г; под кожу 0,002-0,004 г; в полость конъюнктивы 1-2 капли 1-2% раствора	Порошок; таблетки по 0,005 г; ампулы по 1 мл 0,2% раствора
Метацин - Methacinum	Внутрь 0,002-0,004 г; под кожу, внутримышечно и внутривенно 0,0005-0,002 г	Таблетки по 0,002 г; ампулы по 1 мл 0,1% раствора
Ганглиоблокаторы
Пентамин - Pentaminum	Внутримышечно 0,05 - 0,1 г; внутривенно 0,01-0,025 г (медленно)	Ампулы по 1 и 2 мл 5% раствора
Гигроний - Hygronium	Внутривенно (капельно) 0,04- 0,08 г	Флаконы и ампулы, содержащие по 0,1 г препарата (раство- ряют перед употреблением)
Курареподобные средства
Тубокурарина хлорид - Tubocurarine chloride	Внутривенно 0,0004-0,0005 г/кг	Ампулы по 1,5 мл 1% раствора

в) препараты, не изменяющие передачу импульсов в холинергических синапсах

Назовите неизбирательные холиномиметики:

а) ацетилхолин

б) ацеклидин

в) карбахол (карбахолин)

г) лобелин

д) пилокарпин

Назовите М-холиномиметики:

а) ацетилхолин

б) ацеклидин

в) карбахол (карбахолин)

г) лобелин

д) пилокарпин

Назовите Н-холиномиметик:

а) ацетилхолин

б) ацеклидин

в) карбахол (карбахолин)

г) цититон

д) пилокарпин

Пилокарпин вызывает:

а) сужение зрачка

б) расширение зрачка

в) спазм аккомодации

г) паралич аккомодации

–С Какие препараты закапывают в глаз при глаукоме?

а) ацетилхолин

б) атропин

в) карбахол (карбахолин)

г) лобелин

д) пилокарпин

Как М-холиномиметики влияют на работу сердца?

а) повышают возбудимость и автоматизм

б) понижают возбудимость и автоматизм

в) повышают проводимость в атрио-вентрикулярном узле

г) замедляют проводимость в атрио-вентрикулярном узле

д) вызывают тахикардию

е) вызывают брадикардию

Как М-холиномиметики влияют на работу желез внешней секреции?

а) не изменяют

б) стимулируют секрецию

в) угнетают секрецию

Какое вещество является фармакологическим антагонистом М-холино-миметиков?

а) ацетилхолин

б) атропин

в) никотин

г) лобелин

д) пилокарпин

Какие вещества облегчают отвыкание от курения табака?

а) скополамин

б) лобелин

в) цитизин

г) атропин

д) пилокарпин

К холиномиметикам непрямого действия относят:

а) М-холиномиметики

б) Н-холиномиметики

в) стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина

г) ингибиторы ацетилхолинэстеразы

–С Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (церулетид, цизаприд) применяют при:

б) парезе желудка

г) язвенной болезни желудка

д) беременности

–С Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (церулетид, цизаприд) противопоказаны при:

а) послеоперационной атонии кишечника

б) кишечной непроходимости

в) рентгенологическом исследовании ЖКТ

г) язвенной болезни желудка

д) беременности

Назовите антихолинэстеразные средства:

а) ацетилхолин

б) ацеклидин

в) галантамин

г) неостигмин (прозерин)

д) изонитрозин

е) пиридостигмина бромид (калимин)

–С Общими показаниями для М-холиномиметиков и антихолинэстеразных средств могут быть:

а) послеоперационная атония кишечника

б) послеоперационная атония мочевого пузыря

в) глаукома

г) миастения

д) слабость родовой деятельности

Механизм действия антихолинэстеразных средств?

а) повышение активности ацетилхолинэстеразы, приводящее к снижению уровня ацетилхолина в холинергических синапсах

б) угнетение ацетилхолинэстеразы, приводящее к накоплению ацетилхолина в холинергических синапсах

в) усиление выброса ацетилхолина из пресинаптических окончаний

г) угнетениение выброса ацетилхолина из пресинаптических окончаний

–С При закапывании в глаз антихолинэстеразные средства вызывают:

а) сужение зрачка

б) расширение зрачка

в) спазм аккомодации

г) паралич аккомодации

д) снижение внутриглазного давления

е) повышение внутриглазного давления

Антихолинэстеразные вещества вызывают:

а) повышение тонуса скелетной мускулатуры

б) повышение тонуса гладкой мускулатуры

в) повышение секреции слюнных желез

г) снижение секреции слюнных желез

д) снижение внутриглазного давления

–С Для лечения миастении (мышечная слабость) назначают:

а) М-холиномиметики

б) М-холиноблокаторы

в) антихолинэстеразные средства

–С Какие антихолинэстеразные препараты лучше проникают в ЦНС?

а) третичной структуры

б) четвертичной структуры

в) проницаемость в ЦНС не зависит от структуры

–С Отметьте антихолинэстеразный препарат необратимого действия:

а) неостигмин (прозерин)

б) пиридостигмин

в) физостигмин

г) галантамин

–С Назовите реактиваторы ацетилхолинэстеразы:

а) тримедоксина бромид (дипироксим)

б) изонитрозин

в) унитиол

г) циклодол

д) аллоксим

Эффект реактиваторов ацетилхолинэстеразы обусловлен:

а) восстановлением активности фермента ацетилхолинэстеразы

б) возбуждением М-холинорецепторов

в) блокадой М-холинорецепторов

г) блокадой Н-холинорецепторов

Какие препараты применяют в качестве фармакологических антагонистов при отравлении ФОС?

а) реактиваторы ацетилхолинэстеразы

б) ингибиторы ацетилхолинэстеразы

в) атропин

г) пилокарпин

Холиноблокаторами называют:

а) препараты, облегчающие передачу нервных импульсов в холинергических синапсах

б) препараты, угнетающие передачу нервных импульсов в холинергических синапсах

в) препараты, не изменяющие передачу нервных импульсов в холинергических

Назовите М-холиноблокатор с седативным действием:

а) метоциния бромид (метацин)

б) платифиллин

в) атропин

г) гоматропин

д) скополамин

Какими свойствами в отличие от других М-холиноблокаторов обладает атропин?

а) стимулирует дыхательный центр

б) оказывает седативное действие

в) вызывает самый длительный мидриаз и паралич аккомодации

г) расширяет бронхи

д) вызывает тахикардию

Атропин вызывает:

а) сужение зрачка

б) расширение зрачка

в) спазм аккомодации

г) паралич аккомодации

д) снижение внутриглазного давления

е) повышение внутриглазного давления

Продолжительность мидриаза при применении атропина составляет:

а) 1-2 часа

б) 1-2 суток

в) 7-10 суток

Выберите показания для применения атропина:

а) глаукома

б) иридоциклит (воспаление радужной оболочки)

в) премедикация(введение перед наркозом)

г) отравление антихолинэстеразными средствами

д) тахикардия

–С Какой М-холиноблокатор оказывает прямое миотропное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру?

а) атропин

б) метоциний (метацин)

в) платифиллин

г) пирензепин

Какой М-холиноблокатор более избирательно ингибирует желудочную секрецию?

а) атропин

б) метоциний (метацин)

в) платифиллин

г) пирензепин (гастроцепин)

Какой М-холиноблокатор применяют в ингаляциях при бронхоспазме?

а) атропин

б) ипратропия бромид (атровент)

в) платифиллин

г) пирензепин (гастроцепин)

100. –С Какие из перечисленных М-холиноблокаторов являются алкалоидами?

а) атропин

б) гиосциамин

в) ипратропия бромид

г) пирензепин

д) платифиллин

101. –С Синтетическими препаратами М-холиноблокаторов являются:

а) атропин

б) метоциний (метацин)

в) ипратропия бромид

г) пирензепин

д) платифиллин

102. В каких растениях содержится алкалоид атропин?

а) белена

б) дурман

в) красавка

г) наперстянка

д) ландыш

103. Как влияют на функцию сердца М-холиноблокаторы?

а) не изменяют

б) вызывают тахикардию

в) вызывают брадикардию

г) повышают атрио-вентрикулярную проводимость

д) снижают атрио-вентрикулярную проводимость

104. Как влияют М-холиноблокаторы на тонус гладкой мускулатуры?

а) не изменяют

б) снижают

в) повышают

105. Как М-холиноблокаторы изменяют секрецию экзокринных желез?

а) не изменяют

б) снижают

в) повышают

106. –С Действие М-холиноблокаторов на терморегуляцию может проявиться:

а) снижением теплоотдачи и повышением температуры

б) повышением теплоотдачи и снижением температуры

в) М-холиноблокаторы никах не влияют на терморегуляцию

107. Назовите побочные эффекты при применении М-холиноблокаторов:

а) брадикардия

б) тахикардия

в) сухость во рту

г) обильное слюноотделение

д) нарушение мочеотделения

108. При отравлении атропином в качестве фармакологических антагонистов применяют:

а) М-холиноблокаторы

б) антихолинэстеразные средства обратимого действия

в) антихолинэстеразные средства необратимого действия

г) Н-холиноблокаторы

109. –С Какие из перечисленных препаратов относятся к ганглиоблокаторам?

б) трепирий (гигроний)

в) метоциний (метацин)

г) суксаметоний (дитилин)

д) пемпидин (пирилен)

110. –С Назовите ганглиоблокаторы короткого действия:

а) гексаметоний (бензогексоний)

б) трепирий (гигроний)

в) имехин (арфонад)

г) азаметоний (пентамин)

д) пемпидин (пирилен)

111. Ганглиоблокаторами называют препараты, которые блокируют:

г) все типы холинорецепторов

112. Выберите возможные показания к применению ганглиоблокаторов?

а) коллапс

б) гипертонический криз

в) отек легких

г) управляемая гипотония

д) атония ЖКТ

113. Назовите побочные эффекты и осложнения при применении ганглиоблокаторов:

а) ортостатический коллапс

б) атонический запор

в) задержка мочеиспускания

г) повышение артериального давления

д) сухость во рту

114. Миорелаксантами (курареподобными) называют препараты, которые блокируют:

а) Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов

б) Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев

в) М-холинорецепторы в гладкой мускулатуре

г) все типы холинорецепторов

115. –С Родоначальником периферических миорелаксантов является:

а) суксаметоний (дитилин)

б) алкалоид d-тубокурарин

в) алкалоид атропин

г) алкалоид пахикарпин

116. –С Отметьте общие свойства тубокурарина и суксаметония (дитилина):

а) блокируют вегетативные ганглии

б) блокируют нервно-мышечную передачу

в) действие препаратов устраняется неостигмином (прозерином)

г) действие препаратов устраняется атропином

д) эфир для наркоза потенцирует их действие

117. С какой целью применяют суксаметоний (дитилин)?

а) для купирования бронхоспазма

б) для расслабления скелетной мускулатуры

в) для купирования гипертонического криза

г) для лечения глаукомы

д) при психомоторном возбуждении

118. –С Какое средство следует применять при передозировке антидеполяризующих миорелаксантов конкурентного типа?

а) атропин

б) неостигмин (прозерин)

в) изонитрозин

г) суксаметоний (дитилин)

д) азаметоний (пентамин)

119. Назовите антидеполяризующие миорелаксанты конкурентного типа:

а) пипекуроний (ардуан)

б) панкуроний (павулон)

в) тубокурарина-хлорид

д) диоксоний

120. –С Назовите миорелаксанты короткого действия (5-15 мин):

а) пипекуроний (ардуан)

б) панкуроний (павулон)

в) тубокурарин

г) суксаметоний (дитилин, листенон)

д) мивакурий (мивакрон)

121. –С Назовите миорелаксанты длительного действия:

а) пипекуроний (ардуан)

б) панкуроний (павулон)

в) тубокурарин

г) суксаметоний (дитилин, листенон)

д) мивакурий (мивакрон)

122. Антидеполяризующие миорелаксанты вызывают:

123. Деполяризующие миорелаксанты вызывают:

а) стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и десентизацию рецепторов

б) блокаду рецепторов постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина

в) угнетение мотонейронов в ЦНС

124. –С Как изменяют миопаралитический эффект антидеполяризующих миорелаксантов эфир и галотан (фторотан)?

а) усиливают и удлиняют

б) ослабляют и укорачивают

в) никак не изменяют

125. П Укажите особенности действия антидеполяризующих миорелаксантов у детей первых лет жизни:

а) действуют длительнее

б) действуют короче

в) дети менее чувствительны

г) дети более чувствительны

126. Укажите деполяризующий миорелаксант:

а) пипекуроний (ардуан)

б) панкуроний (павулон)

в) тубокурарина-хлорид

г) суксаметоний (дитилин, листенон)

д) мелликтин

127. С какими миорелаксантами проявляют антагонизм антихолинэстеразные средства?

а) деполяризующими

б) антидеполяризующими конкурентного типа

в) со всеми периферическими миорелаксантами

В холинергических синапсах (парасимпатические нервы, преганглионарные симпатические волокна, ганглии, все соматические) передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином. Ацетилхолин образуется из холина и ацетилхоэнзима А в цитоплазме окончаний холинергических нервов.

Холинорецепторы, возбуждаемые ацетилхолином, обладают неодинаковой чувствительностью к некоторым фармакологическим средствам. На этом основано выделение так называемых: 1) мускариночувствительных и 2) никотиночувствительных холинорецепторов, то есть М- и Н -холинорецепторы. М -холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон, а также в ЦНС (кора, ретикулярная формация). Н -холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных клеток у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и парасимпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Реншоу и др.). Чувствительность к фармакологическим веществам разных Н-холинорецепторов неодинакова, что позволяет выделять Н-холинорецепторы ганглиев и Н-холинорецепторы скелетных мышц.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА Взаимодействуя с холинорецепторами и изменяя их конформацию, тилхолин изменяет проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждающем эффекте ацетилхолина ионы Na проникают внутрь клетки, приводя к деполяризации постсинаптической мембраны. Это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который достигнув определенной величины, генерирует потенциал действия. Местное возбуждение, ограниченное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки (вторичный мессенджер - циклический гуанозинмонофосфат - цГМФ).

Действие ацетилхолина очень кратковременно, он разрушается (гидролизуется) ферментом ацетилхолинэстеразой.

Лекарственные вещества могут воздействовать на следующие этапы синаптической передачи:

1) синтез ацетилхолина;

2) процесс освобождения медиатора;

3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;

4) энзиматический гидролиз ацетилхолина;

5) захват пресинаприческими окончаниями холина, образующегося при гидролизе ацетилхолина.

Классификация холинергических средств

I. М-, Н-холиномиметически средства

Ацетилхолин

Карбохолин

II. М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ) а) обратимого действия

Прозерин - галантамин

Физостигмин - оксазил

Эдрофоний - пиридостигмин б) необратимого действия

Фосфакол - армин

Инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)

Фунгициды (пестициды, дефолианты)

Боевые отравляющие вещества (зарин, заман, табун)

III. М-холиномиметики

Пилокарпин

Ацеклидин

Мускарин

IV. М- холиноблокаторы (препараты группы атропина) а) несе

лективные

Атропин - скополамин

Платифиллин - метацин

б) селективные (М-один - холиноблокаторы)

Пирензипин (гастроцепин)

V. Н-холиномиметики

Цититон

Лобелин

Никотин

VI. Н-холиноблокаторы

а) ганглиоблокаторы

Бензогексоний - пирилен

Гигроний - арфонад

Пентамин

б) миорелаксанты

Тубокурарин - панкуроний

Анатруксоний - дитилин

Разберем группу средств, относящихся к М-, Н-холиномиметикам. К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц.

В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам. Антихолинэстеразные средства (АХЭ) - это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолнэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1) АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.

2) АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является ФИЗОСТИГМИН (его длительное время использовали как оружие и как средство правосудия, так как согласно поверию, от яда погибает лишь истинно виновный человека), являющийся природным алкалоидом из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется ПРОЗЕРИН (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике - 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др.), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:

2) тонус и моторику ЖКТ;

3) нервно-мышечную передачу;

4) мочевого пузыря;

Прежде всего, разберем эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:

а) вызывают сужение зрачка (миоз - от греческого - myosis - закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;

б) снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.

в) прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ СИСТЕМА. Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД.

Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. На значают в виде таблеток или инъекции под кожу.

ЭФФЕКТЫ ПРОЗЕРИНА (АХЭ) ПРИ ДЕЙСТВИИ НА Н-ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ (НИКОТИНОПОДОБНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Никотиноподобные эффекты прозерина проявляются в облегчении:

1) нервно-мышечной передачи

2) передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией. Miasthenia gravis - нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:

а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);

б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов). Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Выбор препаратов АХЭ средств определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. При глаукоме используют прозерин, физостигмин, фосфакол. Следует подчеркнуть, что галантамин с этой целью не используют, так как он оказывает раздражающее действие и вызывает отек коньюнктивы. ГАЛАНТАМИН - алкалоид подснежника кавказкого - имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) ПИРИДОСТИГМИН и ОКСАЗИЛ, влияниеие которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.

ВТОРАЯ ГРУППА АХЭ СРЕДСТВ - АХЭ средства "необратимого" типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение - органический эфир фосфорной кислоты - ФОСФАКОЛ. Phosphacolum - флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

1) острая и хроническая глаукома;

2) при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз). Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.

Второй препарат - армин (Arminum) - эфир этилфосфоновой кислоты, ФОС входит в группу сильнодействующих, дли- Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, та тельно действующих препаратов. Обладает высокой токсичностью (гиперактивация цент-ак инсектециды, фунгициды, гербициды, так как существенно ральных и периферических холинергических систем). В малых кон- чилось число отравлений данными веществами. центрациях используется как местный миотический и противоглаукоматозный Фармакологические эффекты органическихсоединений фосфора препарат. Выпускается в виде глазных капель (0, 01% раствора по 1- 2 кап- овлены накоплением эндогенного (своего) ацетилхолина в ткали 2-3 раза в день). следствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые Значительный интерес представляют для врача другие ФОС, такие как инсектициды, фунгициды, гербициды, так как существенно увеличилось число отравлений данными веществами.

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

ПРИЗНАКИ ОТРАВЛЕНИЯ ФОС И АХЭ ВЕЩЕСТВАМИ ВООБЩЕ. Отравления ФОС имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

1) спазм зрачка (миоз);

2) сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);

3) тяжелый спазм бронхов, удушье;

4) гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких - булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);

5) кожа мокрая, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

Что делать? Какие меры и в какой последовательности проводить? В соответствии с рекомендациями ВОЗ, "лечение должно быть начато незамедлительно". При этом меры помощи должны быть полными и всесторонними.

Прежде всего, следует удалить ФОС с места введения. С кожных покровов и слизистых ФОС следует смыть 3-5% раствором НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТА или просто водою с мылом. При интоксикации вследствие попадания веществ внутрь, необходимо промывание желудка, назначение адсорбирующих и слабительных средств, используют высокие сифонные клизмы. Эти мероприятия проводят многократно. Если ФОС попало в кровь, ускоряют его выведение с мочой (форсированный диурез). Эффективно применение ГЕМОСОРБЦИИ, гемодиализа и перитонеального диализа.

Важнейшим компонентом лечения острых отравлений ФОС является медикаментозная терапия. Если при отравлении ФОС наблюдается перевозбуждение М-холинорецепторов, то логично использование антагонистов - М-холиноблокаторов. Прежде всего, следует в/ в ввести АТРОПИН в больших дозах (10-20-30 мл суммарно). Дозы атропина увеличивают в зависимости от степени интоксикации. Следят за проходимостью дыхательных путей и, если необходимо, проводят интубацию и искусственное дыхание. Руководством к дополнительному введению атропина являются состояние дыхания, судорожная реакция, АД, частота пульса, саливация (слюнотечение). Описано в литературе введение атропина в дозе нескольких сот миллиграммов в сутки. При этом частота пульса не должна превышать 120 ударов в 1 минуту.

Кроме того, при отравлениях ФОС необходимо применение специфических противоядий - реактиваторов ацетилхолинэстеразы. К последним относят ряд соединений, содержащих в молекуле ОКСИМНУЮ группу (-NOH): дипироксим - четвертичный амин, а также изонитрозин - третичный амин; (aмпp., 15% - 1 мл). Реакция идет по схеме: АХЭ - Р = NOH. Дипироксим взаимодействует с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождая фермент. Атом фосфора в АХЭ соеднинениях прочно связан, но связь Р = NOH, то есть фосфора с оксимной группой, еще более прочная. Таким путем фермент высвобождается и восстанавливает свою физиологическую активность. Но действие реактиваторо холинэстеразы развивается недостаточно быстро, поэтому наиболее целесообразно применение реактиваторов АХЭ вкупе с М-холиноблокаторами. Дипироксин назначают парентерально (по 1-3 мл п/к и только в особо тяжелых случаях в/в).

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на Мхолинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: ПИЛОКАРИНА ГИДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная - 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - aмп. - по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% - глазная мазь.

Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.

Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

АЦЕКЛИДИН (Aceclidinum) - синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.

ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 - 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А (митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах, дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 - 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 - 99 %. В холин ер гическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов, резервными являются 90 - 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20). Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:

М-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная формация) и вегетативных ганглиев;
М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
М3-холинорецепторы:

гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Рецепторы	Агонисты	Антагонисты	Локализация	Функции	Эффекторный механизм
Мускариночувствительные
М1	Оксотреморин	Пиренцепин	ЦНС	Контроль психических и моторных функций, реакции пробуждения и обучения	Активация фосфолипазы С посредством Gq/11- белка
М1	Оксотреморин	Пиренцепин	Вегетативные ганглии	Деполяризация (поздний постсинаптический потенциал)	Активация фосфолипазы С посредством Gq/11- белка
M2		Метоктрамин	Сердце: синусный узел	Замедление спонтанной деполяризации, гиперполяризация	Ингибирование аденилатциклазы посредством G; -белка, активация К+-каналов
			предсердия	Укорочение потенциала действия, уменьшение сократимости
			атриовентрикулярный узел	Уменьшение проводимости
			желудочки	Незначительное уменьшение сократимости
М3		Гексагидросила дифенидол	Гладкие мышцы	Сокращение	Аналогичен М1
М3		Гексагидросила дифенидол	Экзокринные железы	Повышение секреторной функции	Аналогичен М1
М4		Тропикамид Химбацин	Альвеолы легких	-	Аналогичен М2
М5			ЦНС (черная субстанция среднего мозга, гиппокамп)		Аналогичен М1
Никотиночувствительные
Нн	Диметилфенил пиперазин Цитизин Эпибатидин	Арфонад	ЦНС	Аналогичны функциям М,	Открытие каналов для Na+, K+, Са2+
			Вегетативные ганглии	Деполяризация и возбуждение постганглионарных нейронов
			Мозговой слой надпочечников	Секреция адреналина и норадреналина
			Каротидные клубочки	Рефлекторное тонизирование дыхательного центра
нм	Фенилтримети ламмоний	Тубокурарин- хлорид а- Бунгаротоксин	Скелетные мышцы	Деполяризация концевой пластинки, сокращение

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют образование сосудорасширяющего фактора - окиси азота (КО).

М4- и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq^-белка фосфолипазу С клеточной мембраны, увеличивают синтез вторичных мессенджеров - диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,

М2- и М4-холинорецепторы при участии G- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов - мобилизация арахидоновой кислоты и активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда а-бунгаротоксина - яда тайваньской гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал мембраны скелетной мышцы проходит 5 - 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы (указаны основные препараты)

Холиномиметики
М, Н-холиномиметики	ацетилхолин-хлорид, карбахолин
М-холиномиметики	пилокарпин, ацеклидин
Н-холиномиметики (ганглиостимуляторы)	цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
	цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы	физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы	армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы	атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы)	бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие	тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие	дитилин

Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Н- холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц а2 - а9, и в2 - в4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов следующая:

кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз (повышают секрецию вазопрессина);
вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на постганглионарные);
мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра). Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют

собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (а1 - а2, в, Y, ?, 5), окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с двумя а-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы стимулируют высвобождение ацетилхолина.
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого гидролиза ферментами группы холинэстераз.

Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:

в дозах 0,1 - 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты возбуждения парасимпатической системы;
в дозах 2 - 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое действие соответствует эффектам симпатической системы.

Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады М- холинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую систему:

вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из эндотелия);
подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период (опасность трепетания и фибрилляции);
удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность блокады);
снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков. Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда

его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях. Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН - эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N - COOH), не гидролизуется холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря (преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов. Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными центрами - катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3 нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм. Другой препарат - ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН - алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:

сужение зрачков (миоз; греч. meiosis - уменьшение) - результат сокращения круговой мышцы радужки;
снижение внутриглазного давления - при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную систему глаза - фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
спазм аккомодации (искусственная близорукость) - при сокращении цилиарной (аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика; хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на сетчатке от близко расположенных предметов;
макропсия - предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.

Показания к применению пилокарпина - курсовое лечение глаукомы до оперативного вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения используют 1 - 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 - 4 раза в день (при увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные эффекты). Действие пилокарпина пролонгируют добавлением метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение года необходима отмена пилокарпина на один - три месяца (вместо него применяют в- адреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина

глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом) и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).

При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 - 2 % растворы: в первый час - каждые 15 мин, во второй час - два раза, затем - один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком), повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3- холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 - 15 мг препарата за 2 - 3 ч выделяется 1л богатой лизоцимом слюны и 2 - 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии, органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии, других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту, усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины - производные изоксазола - иботеновую кислоту и ее метаболит мусцимол (0,02 - 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней Греции Еврипид (ок. 480 - 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором - промывание желудка с углем активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят конкурентный антагонист мускарина - М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН - алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в ЮгоВосточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle) широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1- холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно, в каротидных клубочках ацетилхолин играет роль медиатора, но не эфферентных, как обычно, а афферентных импульсов. Клетки каротидных клубочков богаты митохондриями и синаптическими пузырьками, содержащими ацетилхолин. К этим клеткам подходят окончания каротидной веточки языкоглоточного нерва. Ткань каротидных клубочков отличается богатым кровоснабжением и значительным потреблением кислорода. Между тем, каротидные клубочки не производят механической сократительной работы и не несут энергетических затрат на химический синтез. Энергия расходуется на функционирование Na+, К+-насоса, так как через мембрану клеток каротидных клубочков входят ионы натрия даже при потенциале покоя (мембрана легко деполяризуется). Остановка насоса при гипоксии сопровождается деполяризацией и освобождением ацетилхолина. Медиатор, возбуждая Н-холинорецепторы на окончаниях каротидного нерва, создает поток импульсов для рефлекторного тонизирования дыхательного центра.
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное происхождение:

ЦИТИЗИН - алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,

сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).

ЛОБЕЛИИ - алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное

пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно - в течение 2 - 5 мин. Их вводят в вену (без раствора глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра требуется применять дозы в 10 - 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин, лобелии и близкий к ним по действию алкалоид ежовника безлистного АНАБАЗИН нашли применение в качестве средств для отвыкания от курения. Прием таблеток «ТАБЕКС» (цитизин), «ЛОБЕСИЛ» (лобелии), наклеивание в полости рта пленок с цитизином и анабазином и использование жевательной резинки «ГАМИБАЗИН» (анабазин) уменьшают влечение к никотину и облегчают тягостные явления, связанные с прекращением курения. Механизм действия этих средств обусловлен возбуждением центральных Н-холинорецепторов (происходит замена сильного наркотика более слабым). Успех такой терапии возможен при твердом решении курящего человека прекратить курение.
Применение таблеток с лобелином, цитизином и анабазином противопоказано при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, органической патологии сердечно-сосудистой системы. При передозировке препаратов развиваются слабость, раздражительность, головокружение, тахикардия, артериальная гипертензия, расширение зрачков, тошнота, рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД (КООРДИНАКС, ПЕРИСТИЛ), стимулируя гладкую мускулатуру пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает
выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка, хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у младенцев.
Побочное действие цисаприда - боль в животе, диарея, головная боль, головокружение, аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия. Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации, подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым больным. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Лекарственные вещества классифицированы по их влиянию на те или иные системы организма человека: нервную систему, сердечно-сосудистую систему, систему органов пищеварения и т.д.

Лекарственные вещества действующие на нервную систему.Выделяют средства, влияющие на центральную нервную систему [ЦНС] (головной и спинной мозг) и средства, влияющие на периферическую нервную систему [ПНС] (нервы и ганглии - нервные узлы)

средства, влияющие на периферическую нервную систему

Нервные волокна, проводящие возбуждение от ЦНС к органам и тканям, называются эфферентными.

Эфферентная (центробежная) иннервация представлена:

1. Двигательными нервными волокнами (иннервируют скелетную мускулатуру).

2. Вегетативными нервами (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы). Вегетативная (или автономная, независящая от воли человека) нервная система обеспечивает регуляцию функций внутренних органов .

В вегетативной иннервации различают симпатическую и парасимпатическую часть.

Многие внутренние органы получают как симпатическую, так и парасимпатическую иннервацию. Влияние этих двух отделов часто носит антагонистический характер, однако имеется много примеров, когда оба отдела действуют синергично (так называемая функциональная синергия).

Во многих органах, имеющих и симпатическую, и парасимпатическую иннервацию, в физиологических условиях преобладают регуляторные влияния парасимпатических нервов. К таким органам относятся мочевой пузырь и некоторые экзокринные железы (слезные, пищеварительные и др.). Существуют также органы, снабжаемые только симпатическими или только парасимпатическими нервами; к ним принадлежат почти все кровеносные сосуды, селезенка, гладкие мышцы глаз, некоторые экзокринные железы (потовые) и гладкие мышцы волосяных луковиц.

Симпатическая система Общий результат действия - приспособление организма к острому стрессу:

повышается давление крови - за счёт спазма сосудов и
усиления сердцебиения,
увеличиваются процессы дыхания (расширение бронхов),
энергопродукции (повышение температуры тела) и
тепловыделения (потливость),
тормозится деятельность органов пищеварения (их моторика и секреция), и
опорожнение мочевого пузыря;
расширяются зрачки.

Действие парасимпатической нервной системы обеспечивает процессы восстановления:

понижаются тонус сосудов и работа сердца,
Ослабевают дыхание (сужение бронхов) и
энергопродукция
усиливается деятельность органов пищеварения и
стимулируется опорожнение мочевого пузыря; суживаются зрачки и сокращаются цилиарные мышцы глаз.

Парасимпатическая нервная система (pars parasympathica, греч. рага- - приставка, означающая «отступление, отклонение от чего-либо» и т.д.) - часть вегетативной нервной системы , представленная глазодвигательным, лицевым, языкоглоточным, блуждающим нервами и их ядрами, нейронами боковых рогов спинного мозга на уровне II-IV крестцовых сегментов, а также связанными с ними ганглиями, пре- и постганглионарными волокнами.
Повышение тонуса парасимпатической нервной системы сопровождается снижением силы и частоты сокращений сердца, замедлением скорости проведения возбуждения по миокарду, снижением артериального давления, увеличением секреции инсулина и снижением концентрации глюкозы в крови, усилением секреторной и моторной деятельности желудочно-кишечного тракта.

Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга (например, волокна блуждающего нерва, иннервирующего многие внутренние органы) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые, в отличие от симпатических ганглиев , расположены обычно в толще иннервируемых органов. В парасимпатических ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками.

Аксоны ганглионарных клеток (постганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов). В парасимпатической нервной системе выделяют центральный и периферический отдел. Центральный включает ядра VII, IX, X черепно-мозговых нервов головного мозга и крестцового отдела спинного мозга. Преганглионарные волокна выходят в составе глазодвигательного нерва, и заканчиваются на эффекторных клетках ресничного ганглия (gangl. ciliare ). Постганлионарные волокна вступают в глазное яблоко и идут к аккомодационной мышце и сфинктеру зрачка. VII (лицевой) нерв иннервирует подчелюстную и подъязычную слюнные железы, слезные железы и слизистую носа. Волокна парасимпатической системы также входят в состав IX (языкоглоточного) нерва. Через околоушной ганглий он иннервирует околоушные слюнные железы. Основным парасимпатическим нервом является блуждающий нерв (N. vagus ), он иннервирует практически все внутренние органы до ободочной кишки (бронхи – спазм, сердце - уменьшение частоты и силы сердечных сокращений, желудок, толстую и тонкую кишку-усиление моторики и секреции железистых клеток). Ядра спинномозгового центра располагаются в области II-IV крестцовых сегментов, в боковых рогах серого вещества спинного мозга. Они отвечают за иннервацию ободочной кишки и органов малого таза. Основную массу парасимпатических узлов составляют мелкие ганглии, диффузно разбросанные в толще или на поверхности внутренних органов. Для парасимпатической системы характерно наличие длинных отростков у преганглионарных нейронов и чрезвычайно коротких - у постганглионарных.

Фармакологические вещества, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области контактов между окончаниями нервных волокон и клетками (нервные клетки или клетки тканей), на которых они оканчиваются.

Такие контакты называют термином “синапс” - соединение.

Во всех синапсах возбуждение передается с помощью веществ - медиаторов.

Медиаторы выделяются окончаниями нервных волокон и воздействуют на рецепторы клеток.

Действие медиатора кратковременно, следующее возбуждение нервных волокон вызывает выделение новой порции медиатора и т.д.

Нервные волокна, выделяющие ацетилхолин, называют холинергическими.

Нейроны парасимпатической нервной системы являются холинергическими

В вегетативных ганглиях и симпатической и парасимпатической нервной системы, в синапсах, образованных окончаниями постганглионарных волокон парасимпатической нервной системы и клетками органов и тканей, в нервно-мышечных синапсах (контакты двигательных нервов с клетками скелетных мышц) медиатором (передатчиком возбуждения) является ацетилхолин.

Ацетилхолин представляет собой сложный эфир уксусной кислоты и холина. Он синтезируется в нервной клетке из холина и активной формы ацетата – ацетилкоэнзима А при помощи специального фермента холин-ацетилтрансферазы (холинацетилазы). Действие АХ очень кратковременно, т.к. он разрушается специальным ферментом - ацетилхолинэстеразой. По окончании действия АХ происходит восстановление.

Ацетилхолинэстераза.

Гидролиз ацетилхолина ацетилхолинэстеразой инактивирует этот нейромедиатор в холинсргических синапсах .

Этот фермент (известный также под названием специфической, или истинной, холинэстеразы) присутствует в нейронах и отличается от бутирохолинэстеразы (холинэстеразы сыворотки крови или псевдохолинэстеразы). Последний фермент присутствует в плазме крови и в ненейронных тканях и не играет первостепенной роли в прекращении действия ацетилхилина в вегетативных эффекторах.

Фармакологические эффекты антихолинэстеразных средств обусловлены угнетением нейронной (истинной) ацетилхолинэстеразы.

Вследствие кратковременного действия, ацетилхолин в медицинской практике не используется. Применяют вещества, в своем действии “подражающие” ацетилхолину - возбуждающие холинорецепторы. Такие вещества называют ХОЛИНОМИМЕТИКАМИ. Кроме того, используют АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом замедляют расщепление ацетилхолина.

Холинорецепторы разных синапсов проявляют неодинаковую чувствительность к различным фармакологическим веществам. Постганглионарные нервные окончания парасимпатической нервной системы чувствительны к возбуждающему действию мускарина (алкалоид грибов-мухоморов). Такие рецепторы называют М-холинорецепторы мускариночувствительные).

Остальные холинорецепторы эфферентной иннервации проявляют высокую чувствительность к никотину (алкалоид табака), поэтому их называют Н - холинорецепторы (никотиночувствительные).

Различают два типа Н-холинорецепторов: к первому типу относятся Н-холинорецепторы, представленные в ганглиях парасимпатической и симпатической нервной системы, ко второму типу относятся Н-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов поперечно-полосатой мускулатуры.

Вещества, возбуждающие преимущественно М-холино-рецепторы- М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ПИЛОКАРПИН, АЦЕКЛИДИН.

Вещества, возбуждающие Н-холинорецепторы Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ: ЛОБЕЛИН, ЦИТИЗИН.

Вещества, одновременно возбуждающие и те и другие рецепторы М, Н, -ХОЛИНОМИМЕТИКИ: АЦЕТИЛХОЛИН, КАРБАХОЛ.

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ ВЕЩЕСТВА оказывают непрямое М,Н- холиномиметическое действие.

Ответ мускаринорецепторов на действие М-холиномиметиков

Сердце Уменьшение скорости проведения,Уменьшение силы сокращений,Уменьшение частоты сокращений

Глаз Сокращение мышцы сфинктера (суживающей) радужки, цилиарной мышцы, миоз (сужение зрачка).

Легкие Сокращение мышц трахеи и бронхов

Кишечник Увеличение перестальтики (моторики),Увеличение секреции (выделения пищеварительных ферментов),Расслабление сфинктера

Мочевой пузырь Расслабление сфинктера, Сокращение детрузора (мышца, опоражняющая мочевой пузырь).

Строение и Функции глаза

Глаз можно назвать сложным оптическим прибором.

Его основная задача - "передать" правильное изображение зрительному нерву.
Основные функции глаза : оптическая система, проецирующая изображение; система, воспринимающая и "кодирующая" полученную информацию для головного мозга; "обслуживающая" система жизнеобеспечения.

Нормальное зрение Световые лучи от предметов проходят, преломляясь, через оптическую систему глаза - роговицу, переднюю камеру глаза, хрусталик, стекловидное тело – и фокусируются на определенной области сетчатки. Сила преломляющего аппарата в таком случае соответствует длине глаза. Острота зрения зависит от плотности расположения фоторецепторов в сетчатке глаза и в среднем составляет 1,0.

Нарушение зрения

Близорукость

Дальнозоркость

Астигматизм

Катаракта

Глаукома

Заболевания сетчатки

Косоглазие

Близорукость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости перед ней. Поэтому оно воспринимается как нечеткое. Происходит это из-за несоответствия силы оптической системы глаза и его длины. Обычно при близорукости размер глазного яблока увеличен (осевая близорукость), хотя она может возникнуть и как результат чрезмерной силы преломляющего аппарата (рефракционная миопия). Чем больше несоответствие, тем сильнее близорукость. Близорукость может быть врожденной, а может появиться со временем, иногда начинает усиливаться - прогрессировать. При близорукости человек хорошо различает даже мелкие детали вблизи, но чем дальше расположен предмет, тем хуже он его видит.

Дальнозоркость Изображение приходится не на определенную область сетчатки, а расположено в плоскости за ней. Что и приводит к нечеткости изображения, которое воспринимает сетчатка. Причиной этого служит несоответствие размеров глазного яблока и силы преломляющего аппарата. Это может происходить из-за малого размера глазного яблока и (или) слабости преломляющего аппарата. Увеличив ее, можно добиться того, что лучи будут фокусироваться там, где они фокусируются при нормальном зрении. Дальнозоркость - состояние врожденное. Однако при небольших степенях в молодом возрасте она никак не проявляется, так как может быть компенсирована напряжением хрусталика глаза.

Астигматизм Возникает из-за неправильной (не сферичной) формы роговицы (реже - хрусталика). При астигматизме некоторые участки изображения могут фокусироваться на сетчатке, другие - за или перед ней (бывают и более сложные случаи). В результате человек видит искаженное изображение. Довольно часто астигматизм сопровождает близорукость и дальнозоркость. Астигматизм без коррекции зрения может вызвать головные боли и резь в глазах.

Катаракта Заболевание, при котором хрусталик глаза теряет прозрачность. Помутнение служит препятствием на пути световых лучей от предметов, при нормальном зрении свободно попадающих в глаз. Поэтому при катаракте один из основных симптомов - ухудшение зрения. может появиться ощущение мелькания перед глазами полосок, штрихов и пятен, ослепительный блеск вокруг предметов при ярком свете. Возникают затруднения при чтении мелкого шрифта, шитье. По мере развития катаракты цвет зрачка вместо черного становится белым. Катаракта обычно является возрастным заболеванием, но есть особая форма катаракты, являющееся нарушением зрения у детей - врожденная катаракта

Глаукома В настоящее время термин глаукома объединяет довольно большую группу заболеваний, зачастую разного происхождения и с разным течением. Однако при отсутствии лечения исход у этих заболеваний один - атрофия зрительного нерва и слепота. Повышение внутриглазного давления при глаукоме является наиболее частой причиной атрофии зрительного нерва, но не является единственным фактором, ведущим к патологическим изменениям.

Формы глаукомы :закрытоугольная глаукома, открытоугольная глаукома, врожденная глаукома, также глаукома может начаться в результате какого-либо глазного или общего заболевания

Закрытоугольная глаукома нередко сопровождается болью и явными зрительными нарушениями, такими, как периодические затуманивания зрения, появление ореолов вокруг источников света. Боль обычно локализируется в надбровье, височной области, половине головы. Именно при этой форме заболевания возможен острый приступ - резкое повышение давления в глазу.

М-холиномиметические средства (пилокарпин, ацеклидин)

ПИЛОКАРПИН - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке . Токсичен, применяется только местно в глазной практике - суживает зрачок (вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки), в результате чего открываются углы передней камеры глаза, увеличивается отток внутриглазной жидкости, снижается внутриглазное давление, что используется для лечения глаукомы (заболевания, при котором резко повышается внутриглазное давление) в виде глазной мази или капель. Побочное действие - спазм аккомодации (установление глаза на ближнее видение), нарушение зрения.

АЦЕКЛИДИН - синтетическое соединение, отличающееся меньшей токсичностью, поэтому применяют его не только местно, но и парентерально для повышения тонуса гладко-мышечных клеток ЖКТ и мочевого пузыря - при атонии мочевого пузыря и кишечника.

Местно, как и пилокарпин, применяется в виде глазных капель для лечения глаукомы. При отравлении М-ХМ, в том числе мускарином, содержащимся в мухоморах, наблюдается урежение сердечных сокращений, падение АД, сужение зрачков, бронхоспазм, сильное слюнотечение, рвота, понос. Для устранения этих явлений следует назначать вещества, блокирующие М-ХР - атропин, скополамин.

Н-холинмиметики

ЛОБЕЛИН - алкалоид североамериканского растения из рода лобелия, названного индейский табак. При внутривенном введении возбуждают ХР синокаротидной зоны, при этом рефлекторно возбуждается дыхательный центр, дыхание становится более глубоким и частым. Применяются как стимуляторы дыхания при асфиксии новорожденных, удушении угарным газом, в случаях, когда не нарушена рефлекторная возбудимость дыхательного центра.

Цитизин в составе таблеток “Табекс”, лобелин в составе таблеток “Лобесил” применяются как вспомогательное средство для борьбы с курением табака

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ)

ФИЗОСТИГМИН, НЕОСТИГМИН (прозерин), ГАЛАНТАМИН (нивалин) не длительно блокируют ацетилхолинэстеразу; ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ПАРАОКСАН /фосфакол/ - длительно блокируют ацетилхолинэстеразу, высоко токсичны. Препараты применяются для лечения глаукомы (физостигмин, галантамин), лечения миастении (заболевания, при котором вследствие нарушения передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах развивается мышечная слабость) - прозерин; как антидоты при отравлении холинолитиками (физостигмин).

Статьи по теме