Kādas zāles inhibē renīnu. Aliskirēns ir tiešs renīna inhibitors arteriālās hipertensijas ārstēšanā. Kas ir hipertensija
Tiešais renīna inhibitors (aliskirēns)
Stimulē renīna sekrēciju nierēs, samazinot cirkulējošo asiņu daudzumu un nieru perfūziju. Renīns savukārt pārvērš angiotensinogēnu par angiotenzīnu I, angiotenzīna II prekursoru, un pēdējais izraisa reakciju kaskādi, kas izraisa asinsspiediena paaugstināšanos. Tādējādi renīna sekrēcijas nomākšana var samazināt angiotenzīna II veidošanos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, AKE inhibitorus un ARB, palielinās plazmas renīna aktivitāte. Tādēļ renīna aktivitātes nomākšana var būt potenciāli efektīva stratēģija visas renīna-angiotenzīna sistēmas nomākšanai. Aliskirēns ir pirmais jaunas klases medikaments – tiešs renīna inhibitors, kam ir pierādīta hipotensīvā aktivitāte. Aliskirēna perorālās formas uzlabotā biopieejamība salīdzinājumā ar iepriekš piedāvātajām šāda veida zālēm un garais pussabrukšanas periods ļauj šīs zāles lietot vienu reizi dienā.
Aliskirēns efektīvi samazina asinsspiedienu gan monoterapijā, gan kombinācijā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem (hidrohlortiazīdu), AKE inhibitoriem (ramiprilu, lizinoprilu). ARB (valsartāns) vai CCB (amlodipīns). Lietojot aliskirēnu kopā ar šiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, plazmas renīna aktivitāte nepalielinās, bet paliek bazālā līmenī vai pat zem tā. Aliksirēnam ir placebo līdzīga drošība un panesamība, un tas nesadarbojas ar plašs diapozons zāles izņemot furosemīdu. Pašlaik ir ierobežoti dati par aliskirēna ilgtermiņa efektivitāti un panesamību cukura diabēta pacientiem ar hipertensiju. Rezultātā šo zāļu precīza loma hipertensijas ārstēšanā cukura diabēta pacientiem nav pilnībā noskaidrota.
ALISKIREN (zāles Rasilez) - tabletes 150 mg un 300 mg, sākotnējā deva 150 mg / 1 reizi dienā, ar nepietiekamu asinsspiediena kontroli pēc 2 nedēļām, devu var palielināt līdz 300 mg / 1 reizi dienā
Darbības mehānisms. Antihipertensīvs līdzeklis, selektīvs nepeptīdu struktūras renīna inhibitors. Lietojot aliskirēnu monoterapijā un kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, tiek neitralizēta negatīvās atgriezeniskās saites nomākšana, kā rezultātā samazinās plazmas renīna aktivitāte (arteriālās hipertensijas pacientiem vidēji par 50-80%), kā arī līmenis. antitenzīna I un II. Pēc pirmās devas nav hipotensīvas reakcijas (pirmās devas ietekme) un refleksa sirdsdarbības ātruma palielināšanās, reaģējot uz vazodilatāciju.
Farmakokinētika. Pēc iekšķīgas lietošanas laiks, lai sasniegtu maksimālo aliskirēna koncentrāciju plazmā, ir 1-3 stundas, absolūtā biopieejamība ir 2,6%. Vienlaicīga ēdiena uzņemšana būtiski neietekmē zāļu farmakodinamiku. Tādēļ aliskirēnu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Aliskirēns mēreni saistās ar plazmas olbaltumvielām (47-51%) neatkarīgi no koncentrācijas. Aliskirēna eliminācijas pusperiods ir 40 stundas (svārstās no 34 līdz 41 stundai). Tas izdalās galvenokārt nemainītā veidā caur zarnām (91%). Apmēram 1,4% no uzņemtās devas tiek metabolizēti, piedaloties izoenzīmam CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% aliskirēna izdalās caur nierēm. Lietojot aliskirēnu pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, zāļu devas pielāgošana nav nepieciešama. Aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh rādītājs 5-9).
zāļu mijiedarbība. Aliskirēna mijiedarbības iespējamība ar citām zālēm ir zema Lietojot aliskirēnu kopā ar kādu no šīm zālēm, tā C max vai AUC var mainīties: valsartāns (samazinās par 28%), metformīns (samazinās par 28%), amlodipīns (palielinās par 29%), cimetidīns (pieaugums par 19%). Tā kā eksperimentālajos pētījumos tika atklāts, ka P-glikoproteīnam (molekulu membrānas nesējam) ir svarīga loma aliskirēna uzsūkšanās un izkliedes regulēšanā, ir iespējams mainīt tā farmakokinētiku, ja to lieto vienlaikus ar vielām, kas inhibē P. -glikoproteīns (atkarībā no inhibīcijas pakāpes). Netika novērota nozīmīga aliskirēna mijiedarbība ar vāji vai vidēji aktīviem P-glikoproteīna inhibitoriem, piemēram, atenololu, digoksīnu, amlodipīnu un cimetidīnu. Vienlaicīgi lietojot ar aktīvu P-glikoproteīna inhibitoru atorvastatīnu (devā 80 mg / dienā) līdzsvara stāvoklī, tiek novērots aliskirēna AUC un C max (deva 300 mg / dienā) palielināšanās par 50%. Vienlaicīgi lietojot aktīvo P-glikoproteīna inhibitoru ketokonazolu (200 mg) un aliskirēnu (300 mg), tiek novērota pēdējā Cmax palielināšanās par 80%. Eksperimentālajos pētījumos aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ketokonazolu palielināja tā uzsūkšanos no kuņģa-zarnu trakta un samazināja tā izdalīšanos ar žulti. Aliskirēna plazmas koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot vienlaikus ar ketokonazolu vai atorvastatīnu, ir paredzamas koncentrāciju diapazonā, ko nosaka, palielinot aliskirēna devu 2 reizes. Kontrolētos klīniskos pētījumos ir pierādīta aliskirēna drošība 600 mg devā un maksimālās ieteicamās terapeitiskās devas palielināšana 2 reizes. Lietojot aliskirēnu kopā ar ketokonazolu vai atorvastatīnu, aliskirēna devas pielāgošana nav nepieciešama. Lietojot kopā ar tik ļoti aktīvu P-glikoproteīna inhibitoru kā ciklosporīns (200 un 600 mg), veseliem indivīdiem aliskirēna (75 mg) C max un AUC palielinājās attiecīgi 2,5 un 5 reizes (nav ieteicams lietot aliskirēnu vienlaikus ar ciklosporīnu). Lietojot aliskirēnu vienlaikus ar furosemīdu, furosemīda AUC un C max samazinās attiecīgi par 28% un 49%. Lai novērstu iespējamu šķidruma aizturi, parakstot aliskirēnu kopā ar furosemīdu ārstēšanas sākumā un tās laikā, furosemīda deva jāpielāgo atkarībā no klīniskā efekta. Jāievēro piesardzība, ja aliskirēnu lieto vienlaikus ar kālija sāļiem, kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošiem galda sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var paaugstināt kālija koncentrāciju asinīs.
Blakusefekts. No malas gremošanas sistēma: bieži - caureja. Dermatoloģiskas reakcijas: dažreiz - ādas izsitumi No laboratorisko parametru puses: reti - neliela hemoglobīna un hematokrīta koncentrācijas samazināšanās (attiecīgi vidēji par 0,05 mmol / l un 0,16%), kas neprasa ārstēšanas pārtraukšanu, neliels kālija koncentrācijas pieaugums asins serumā (0,9%, salīdzinot ar 0,6%, lietojot placebo). alerģiskas reakcijas: dažos gadījumos - angioneirotiskā tūska.
Kontrindikācijas un ierobežojumi. Kontrindikācijas: bērni un pusaudži līdz 18 gadu vecumam, grūtniecība, zīdīšanas periods ( barošana ar krūti), paaugstināta jutība pret aliskirēnu. Lietošana grūtniecības un zīdīšanas laikā (barojot bērnu ar krūti) ir kontrindicēta.
Aliskirēna efektivitāte un drošība nav noteikta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vairāk nekā 9 punkti pēc Child-Pugh skalas).
Aliskirēna efektivitāte un drošība nav noteikta: pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīna līmenis >150 µmol/l sievietēm un >177 µmol/l vīriešiem un/vai glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par 30 ml/min), ar nefrotisku sindromu, renovaskulāru hipertensiju un regulāras hemodialīzes procedūras laikā.
Alisikirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar vienpusēju vai divpusēju nieru artērijas stenozi vai vienas nieres artērijas stenozi, cukura diabētu, samazinātu BCC, hiponatriēmiju, hiperkaliēmiju vai pacientiem pēc nieres transplantācijas.
Aliskirēna efektivitāte un drošība nav noteikta: pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (seruma kreatinīna līmenis >150 µmol/l sievietēm un >177 µmol/l vīriešiem un/vai glomerulārās filtrācijas ātrums mazāks par 30 ml/min), ar nefrotisko sindromu, renovaskulāru hipertensiju un regulāras hemodialīzes procedūras laikā, kā arī pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vairāk nekā 9 balles pēc Child-Pugh skalas), pacientiem ar vienpusēju vai divpusēju nieru artēriju stenozi vai nieru artēriju stenozi. vienas nieres artērija.
Pacientiem ar cukura diabētu terapijas laikā ar aliskirēnu kombinācijā ar AKE inhibitoru palielinājās hiperkaliēmijas biežums (5,5%). Lietojot aliskirēnu un citas zāles, kas ietekmē RAAS pacientiem ar cukura diabētu, regulāri jāuzrauga asins plazmas elektrolītu sastāvs un nieru darbība.
Uz aliskirēna terapijas fona ir iespējama kālija, kreatinīna un urīnvielas slāpekļa koncentrācijas palielināšanās asinīs, kas raksturīga zālēm, kas ietekmē RAAS. Ārstēšanas sākumā ar aliskirēnu pacientiem ar samazinātu BCC un/vai hiponatriēmiju (tostarp lielu diurētisko līdzekļu devu gadījumā) ir iespējama simptomātiska arteriāla hipotensija. Pirms lietošanas ir jānovērš pārkāpumi ūdens-sāls līdzsvars. Pacientiem ar samazinātu BCC un/vai hiponatriēmiju ārstēšana jāveic stingrā ārsta uzraudzībā.
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) regulē asinsspiedienu, kā arī nātrija un ūdens homeostāzi.
Renins sintezē specializētas gludās muskulatūras šūnas nieru glomerulu aferentās arteriolas sieniņās (jukstaglomerulārais aparāts). Renīna izdalīšanos var izraisīt nieru perfūzijas spiediena pazemināšanās un p-adrenerģisko receptoru simpātiska aktivācija jukstaglomerulārajās šūnās.
Vienreiz renīns nokļūst asinīs, tas sadala aknās sintezēto angiotensinogēnu līdz angiotenzīna I dekapeptīdam.AKE savukārt pārvērš angiotenzīnu II par bioloģiski aktīvo angiotenzīnu II.
ACE, cirkulē plazmā, ir lokalizēts uz endotēlija šūnu virsmas. Tā ir nespecifiska peptidāze, kas spēj atdalīt C-gala dipeptīdus no dažādiem peptīdiem (dipeptidilkarboksipeptidāze). Tādējādi AKE palīdz inaktivēt kinīnus, piemēram, bradikinīnu.
Angiotenzīns II var aktivizēt divus dažādus receptorus (AT 1 un AT 2), kas saistīti ar G proteīniem. Nozīmīgākā angiotenzīna II ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu ir saistīta ar AT 1 receptoriem. Angiotenzīns II paaugstina asinsspiedienu dažādos veidos:
1) gan arteriālo, gan venozo kanālu vazokonstrikcija;
2) aldosterona sekrēcijas stimulēšana, kas izraisa NaCl un ūdens reabsorbcijas palielināšanos nierēs un līdz ar to BCC palielināšanos;
3) centrālais simpātiskā tonusa pieaugums nervu sistēma, un perifērijā - pastiprināta norepinefrīna izdalīšanās un iedarbība. Ilgstoša angiotenzīna II līmeņa paaugstināšanās var izraisīt sirds un artēriju muskuļu šūnu hipertrofiju un saistaudu daudzuma palielināšanos (fibrozi).
a) AKE inhibitori, piemēram, kaptoprils un enalaprils, aizņem šī enzīma aktīvo vietu, konkurētspējīgi kavējot angiotenzīna I sadalīšanos. Šīs zāles lieto hipertensijas un hroniskas sirds mazspējas gadījumā. Paaugstināta asinsspiediena pazemināšanās galvenokārt ir saistīta ar angiotenzīna II veidošanās samazināšanos. Var veicināt arī kinīnu sadalīšanās pavājināšanās, kam ir vazodilatējoša iedarbība.
Plkst sastrēguma sirds mazspēja pēc uzklāšanas palielinās sirds minūtes tilpums, jo perifērās pretestības krituma dēļ samazinās kambaru pēcslodze. Samazinās venozā stāze (priekšslodze), samazinās aldosterona sekrēcija un venozo kapacitatīvo asinsvadu tonuss.
Blakus efekti. Ja RAAS aktivācija ir saistīta ar elektrolītu un ūdens zudumu (ārstēšanas ar diurētiskiem līdzekļiem, sirds mazspējas vai nieru artēriju stenozes rezultātā), AKE inhibitoru lietošana sākotnēji var izraisīt pārmērīgu asinsspiediena pazemināšanos. Diezgan bieži ir tāda blakusparādība kā sauss klepus (10%), kuras cēlonis var būt kinīnu inaktivācijas samazināšanās bronhu gļotādā.
Kombinācija AKE inhibitori ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem var izraisīt hiperkaliēmiju. Vairumā gadījumu AKE inhibitori ir labi panesami un dod labu terapeitisko efektu.
Ceļā uz jauniem datu analogiem narkotikas ietver lizinoprilu, ramiprilu, kvinaprilu, fosinoprilu un benazeprilu.
b) Angiotenzīna II AT 1 receptoru antagonisti (« sartans"). AT 1 receptoru blokāde ar antagonistiem inhibē angiotenzīna II aktivitāti. Losartāns bija pirmais "sartānu" grupas medikaments, drīz tika izstrādāti analogi. Tie ietver kandesartānu, eprosartānu, olmensartānu, telmesartānu un valsartānu. Galvenie (hipotensīvie) efekti un blakusefekts tāpat kā AKE inhibitoriem. Taču "sartāni" neizraisa sausu klepu, jo neaizkavē kinīnu sadalīšanos.
v) renīna inhibitors. Kopš 2007. gada tirgū ir pieejams tiešais renīna inhibitors (aliskirēns), ko var izmantot hipertensijas ārstēšanai. Šīs zāles pēc iekšķīgas lietošanas slikti uzsūcas (biopieejamība 3%) un izdalās ļoti lēni (pusperiods 40 stundas). Tās darbības spektrs ir līdzīgs AT 1 receptoru antagonistiem.
Atpakaļ uz numuru
Tiešie renīna inhibitori – jauna antihipertensīvo zāļu klase: iespējamās iespējas un perspektīvas
Saskaņā ar klasiskajiem jēdzieniem renīna-angiotenzīna sistēmai (RAS) ir galvenā loma asinsspiediena un ūdens un elektrolītu līdzsvara regulēšanā. Pēdējo desmitgažu pētījumi ir parādījuši RAS aktivitātes palielināšanas lielo nozīmi arteriālās hipertensijas (AH), sirds mazspējas (HF) veidošanā un progresēšanā, hroniskas slimības nieru slimība (CKD), sistēmiska ateroskleroze. Turklāt RAS ir tieši iesaistīts audu augšanas un diferenciācijas procesos, iekaisuma un apoptozes modulācijā, kā arī vairāku neirohumorālo vielu sintēzes un sekrēcijas pastiprināšanā. Angiotenzīns II ir galvenais vadītājs, kas nodrošina gandrīz visus zināmos RAS efektus. Pēdējais savu tonizējošo iedarbību realizē, stimulējot specifiskus receptorus. Ir konstatēts, ka AT 1 un AT 2 receptoru aktivācija rada pretējus rezultātus. AT 1 receptori izraisa vazokonstriktora efektu, stimulē vazopresīna, aldosterona, endotelīna, norepinefrīna, kortikotropīnu atbrīvojošā faktora izdalīšanos. AT 3 -, AT 4 - un AT x receptoru fizioloģiskā loma joprojām tiek pētīta.
Pētījumos in vitro un in vivo konstatēts, ka angiotenzīns II veicina kolagēna matricas uzkrāšanos, citokīnu, adhezīvu molekulu veidošanos, intracelulāro aktivāciju. signālu sistēma(vairākas intracelulāras signālu kaskādes), stimulējot mitogēnu aktivētu proteīnkināzi, tirozīna kināzi un dažādus transkripcijas faktorus.
Daudzi pētījumi ir apstiprinājuši RAS aktivācijas iesaistīšanos sirds remodelācijas procesos. Tādējādi liela nozīme tiek piešķirta angiotenzīna II līdzdalībai patoloģiskas kreisā kambara (LV) hipertrofijas veidošanā, kas ir saistīta ne tikai ar miokarda masas palielināšanos, bet arī ar kvalitatīvām izmaiņām kardiomiocītos un asins šūnu uzkrāšanos. ekstracelulārā kolagēna matrica. Angiotenzīns II tieši veicina augļa fenotipa gēnu, piemēram, β-miozīna smago ķēžu, skeleta α-aktīna un priekškambaru natriurētiskā faktora, ekspresijas palielināšanos. Saraušanās proteīnu augļa izoformu ekspresijas palielināšanās izraisa kreisā kambara masas palielināšanos, kam seko pirmā relaksācijas samazināšanās un pēc tam kopējā sirds sūknēšanas funkcija. Turklāt angiotenzīns II veicina tūlītēju agrīnu vai augļa gēnu, piemēram, jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ekspresiju, kas ir atbildīgi par intracelulāro proteīnu sintēzes intensitāti. Un, lai gan šo gēnu aktivizācijas loma nav pilnībā skaidra, daudzi pētnieki to ekspresijas palielināšanos saista ar intracelulārās signālu kaskādes pārkāpumu un augļa metabolisma veida aktivizēšanu.
Ir konstatēts, ka angiotenzīnam II var būt arī galvenā loma artēriju pārveidošanās, oksidatīvā stresa pastiprināšanās un apoptozes procesos. Turklāt angiotenzīns II var piedalīties arteriālās hipertensijas, sirds mazspējas, aterosklerozes asinsvadu bojājumu, diabētisku un nediabētisku nefropātiju, cukura diabēta angiopātijas, grūtnieču eklampsijas, Alcheimera slimības un daudzu citu slimību veidošanā un progresēšanā.
Jāņem vērā, ka angiotenzīna II nelabvēlīgā ietekme uz sirds un asinsvadu slimību progresēšanu nav atkarīga no tā vazopresorās iedarbības. Tomēr lielākās daļas ASD molekulāro un šūnu mehānismu iesaistīšanās sirds un asinsvadu slimību progresēšanā ir apstiprināta eksperimentālos pētījumos vai in vitro. Šajā sakarā daudzu no tiem klīniskā un prognostiskā nozīme vēl ir jānosaka.
Tādējādi šķiet, ka angiotenzīns II ir centrālā saikne sarežģītā RAS aktivācijas kaskādē, kas negatīvi ietekmē strukturālās un funkcionālās īpašības. sirds un asinsvadu sistēmu. Tajā pašā laikā renīna sekrēcija ir pirmais un vissvarīgākais solis angiotenzīna I, angiotenzīna II un citu RAS kaskādes produktu sintēzes palielināšanā kopumā. Turklāt visu turpmāko RAS efektu ieviešanu modulē renīna ietekme uz specifiskiem receptoriem. Pēdējie atrodas ne tikai nieru mezangiālajos audos, kā tika pieņemts iepriekš, bet arī artēriju subendotēlijā, ieskaitot nieres un koronāros. Renīnam ir augsta afinitāte pret īpašas saites veidošanos ar saviem receptoriem. Renīns, kas saistīts ar receptoru, izraisa virkni intracelulāru procesu, kuru rezultātā palielinās angiotenzīna II ražošana. Jāatzīmē, ka aprakstītajam receptoru veidam ir spēja saistīt prorenīnu ar sekojošu angiotenzīna II sintēzes aktivācijas procesu īstenošanu. Tagad ir noskaidrots, ka prorenīns ir spēcīgs mikrovaskulāru komplikāciju rašanās prognozētājs cukura diabēta gadījumā, lai gan šī procesa pamatā esošais mehānisms nav pilnībā izprotams. Šajā sakarā RAS komponentu darbības ierobežojums tiek uzskatīts par efektīva metode medicīniska iejaukšanās sirds un asinsvadu slimību progresēšanā.
Jāatzīmē, ka pēdējos gados tiek veikta RAS aktivitātes farmakoloģiskā kontrole angiotenzīna II ražošanas ierobežošanas virzienā angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibīcijas, angiotenzīna II un aldosterona receptoru blokādes dēļ, kā arī sakarā ar renīna sekrēcijas ierobežošana, galvenokārt izmantojot beta blokatorus. Tajā pašā laikā daudzi pētījumi ir parādījuši, ka adekvāts RAS aktivitātes samazinājums tiek postulēts, nevis faktiski sasniegts. Ir konstatēts, ka angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE) vai angiotenzīna receptoru antagonistu (ARA) lietošana bieži ir saistīta ar alternatīvu RAS aktivācijas ceļu aktivizēšanu. Tādējādi AKE inhibitoriem tas ir saistīts ar audu himāžu un proteāžu aktivitātes palielināšanos, kā arī renīna un aldosterona sekrēciju, bet ARA gadījumā ar angiotenzīna II un aldosterona sintēzes palielināšanos bez atbilstošas palielināšanās. endogēnā bradikinīna baseinā. Klīniskā nozīmē šī parādība izpaužas tā sauktajā bēgšanas fenomenā, proti, RAS blokatoru antihipertensīvā un organoprotektīvā iedarbība to ilgstošas lietošanas laikā. Mēģinājumi pārvarēt šo parādību ietver kombināciju "AKE inhibitors + ARA", "AKE inhibitors + beta blokators", "AKE inhibitors + spironolaktons (eplerenons)" izmantošanu. Tiešo renīna inhibitoru (RIR) rašanās, kas veicina pēdējā sekrēcijas samazināšanos un ierobežo angiotenzīna II ražošanas intensitāti, tiek uzskatīta par iespējamais veids pilnīgākas kontroles panākšana pār RAS darbību un bēgšanas fenomena pārvarēšana.
Cyrenes ir jauna antihipertensīvo zāļu klase
Pirmie PIR (enalkirēns, remikirēns, zankirēns) tika sintezēti pagājušā gadsimta 70. gadu vidū, un klīniskie rezultāti vadlīnijas par to lietošanu veseliem brīvprātīgajiem un hipertensijas pacientiem ir pieejamas kopš 80. gadu beigām. Tajā pašā laikā pētnieki saskārās ar vairākām grūtībām, galvenokārt saistībā ar ārkārtīgi zemo PIR biopieejamību kuņģa-zarnu trakta(mazāk nekā 2), īss pussabrukšanas periods un zema komponentu stabilitāte tablešu formā, kas būtiski ierobežoja cirēnu iespējamo terapeitisko potenciālu kopumā. Šajā sakarā diezgan ilgu laiku cirēni netika uzskatīti par daudzsološu antihipertensīvo zāļu klasi, jo īpaši tāpēc, ka pagājušā gadsimta 90. gadi bija AKE inhibitoru ziedu laiki, bet tūkstošgades beigas - ARA. Pirmie panākumi kireniem bija tikai pēc CGP 60536 sintēzes, kas ir nepeptīdu zemas molekulmasas renīna inhibitors, kas piemērots iekšķīgai lietošanai, ko sauc par aliskirēnu. Līdz šim zāles ir izgājušas visus klīnisko pētījumu posmus un kopš 2007. gada aprīļa tās ir ieteicamas hipertensijas ārstēšanai ASV un Eiropas Savienības valstīs.
Aliskirēna farmakokinētiskā un farmakodinamiskā iedarbība
Aliskirēnam ir labvēlīgas fizikāli ķīmiskās īpašības, tostarp augsta šķīdība (> 350 mg/ml pie pH = 7,4) un hidrofilitāte, kas būtiski uzlabo zāļu biopieejamību. Eksperimentālos apstākļos tika konstatēts, ka pēc pirmās devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-2 stundām, biopieejamība ir 16,3% robežās un pusperiods ir 2,3 stundas. Veseliem brīvprātīgajiem zāļu farmakokinētiskās īpašības tika novērtētas devu diapazonā no 40 līdz 1800 mg dienā. . Izrādījās, ka aliskirēna koncentrācija plazmā pakāpeniski palielinās pēc 40-640 mg/dienā lielu devu ievadīšanas, maksimumu sasniedzot pēc 3-6 stundām.Vidējais pusperiods ir 23,7 stundas. Turklāt aliskirēna plazmas satura stabilitāte tiek novērota pēc 5-8 nepārtrauktas lietošanas dienām. Turklāt pētnieki atzīmēja zāļu spēju mēreni kumulāciju, ja to lieto lielās devās, kā arī tiešu biopieejamības līmeņa atkarību no pārtikas uzņemšanas. Jāņem vērā, ka aliskirēna farmakokinētiskās īpašības nav atkarīgas no glikēmijas tukšā dūšā un glikozilētā hemoglobīna koncentrācijas plazmā. Turklāt zālēm ir salīdzināms kinētiskais profils dažādu rasu un etnisko grupu pārstāvjiem. Aliskirēns mēreni saistās ar plazmas olbaltumvielām, un šīs mijiedarbības intensitāte nav atkarīga no tā koncentrācijas plazmā. Zāļu izvadīšana notiek nemainītā veidā, galvenokārt ar žulti, izdalīšanās ar urīnu ir mazāka par 1%. Zāļu īpašības ir zema konkurence ar citām zālēm par savienojumu ar asins plazmas olbaltumvielām un P450 sistēmas citohromu degradācijas nepieciešamība. Aliskirēnam plašā devu diapazonā nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz varfarīna, lovastatīna, atenolola, celekoksiba, cimetidīna un digoksīna metabolismu. Turklāt zāles dienas devu 300 mg iekšķīgi nemaina citu antihipertensīvo zāļu, piemēram, ramiprila (10 mg/dienā), amlodipīna (10 mg/dienā), valsartāna (320 mg/dienā), hidrohlortiazīda (25 mg/dienā) farmakokinētisko profilu.
Aliskirēns ir ļoti selektīvs renīna sintēzes nepeptīdu inhibitors, kas šajā ziņā ir pārāks par citiem šīs klases pārstāvjiem. Preparātam nav papildu inhibējošas iedarbības uz citām aspartāta peptidāzēm, piemēram, katepsīnu D un pepsīnu, ne eksperimentālos, ne klīniskos apstākļos. Turklāt aliskirēns izraisa ievērojamu renīna sekrēcijas bloķēšanu pat salīdzinoši mazās devās un ar ierobežotu biopieejamību.
Agrīna izpēte pirmā un otrā fāze parādīja, ka zāles veicina efektīvu RAS bloķēšanu un no devas atkarīgu sistēmiskā asinsspiediena līmeņa pazemināšanos. Tādējādi veseliem brīvprātīgajiem zāles, lietojot vienu reizi, salīdzinot ar placebo, samazina angiotenzīna II sākotnējo koncentrāciju gandrīz par 80%, lai gan renīna saturs plazmā samazinās vairāk nekā desmit reizes. Novērošanas laika pagarināšana no vienas līdz astoņām dienām, turpinot nepārtrauktu aliskirēna lietošanu, veicināja dziļas RAS blokādes saglabāšanos, jo angiotenzīna II plazmas kopums samazinājās par 75% no sākotnējā līmeņa. Lietojot 160 mg dienā, aliskirēnam ir tāda pati nomācoša iedarbība uz angiotenzīna II koncentrāciju plazmā, kā AKE inhibitoram enalaprilam 20 mg dienā. Turklāt, lietojot devu, kas pārsniedz 80 mg / dienā, zāles veicina ievērojamu plazmas aldosterona satura regresiju (Nussberger et al., 2002).
Hipertensijas pacientu grupā četru nedēļu terapijas laikā aliskirēns devā 75 mg dienā izraisīja plazmas renīna aktivitātes (PAR) samazināšanos par 34 ± 7% no sākotnējā līmeņa; pēc devas palielināšanas līdz 150 mg/dienā, zāles veicināja PAR samazināšanos par 27 ± 6% līdz astotās nepārtrauktas lietošanas nedēļas beigām. Jāatzīmē, ka sākotnējais ievērojamais renīna aktivitātes samazinājums asins plazmā ir saistīts ar tā pakāpenisku palielināšanos, kas nesasniedz sākotnējo līmeni. Ir svarīgi, lai šī parādība nebūtu saistīta ar zāļu antihipertensīvās iedarbības zudumu. Tomēr iespēja realizēt renīna sekrēcijas "izbēgšanas" fenomenu no aliskirēna ietekmes radīja nepieciešamību turpināt pētījumus PIR un ARA kombinācijas efektivitātes izredžu izvērtēšanas virzienā, kas arī spēj samazina plazmas renīna aktivitāti. Tādējādi nelielā izmēģinājuma krusteniskā pētījumā tika atklāts, ka aliskirēns devā 300 mg dienā ir pārāks par valsartānu devā 160 mg dienā, salīdzinot ar plazmas renīna aktivitātes samazināšanos. Tajā pašā laikā aliskirēna un valsartāna kombinācija ar pusi dienas devu bija ieteicama, salīdzinot ar katras zāles izolētu lietošanu, jo spēja bloķēt RAS darbību. Tā rezultātā dziļāk samazinājās ne tikai PAR, bet arī angiotenzīna II un angiotenzīna II līmenis. Pētnieki secināja, ka abām zālēm bija sinerģiska ietekme uz RAS aktivitāti. Līdzīgus datus ieguva O'Braiens et al. (2007), lietojot aliskirēnu (150 mg/dienā) kombinācijā ar hidrohlortiazīdu, ramiprilu vai irbesartānu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju. Izrādījās, ka aliskirēns veicināja ievērojamu PAR samazinājumu par 65% (lpp< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .
Tādējādi aliskirēns spēj veikt diezgan nopietnu RAS blokādi, ko pavada paredzamā klīniskā iedarbība asinsvadu tonusa un sistēmiskā asinsspiediena pazemināšanās veidā. Tomēr medikamentam netrūkst fundamentāli negatīvu īpašību, kas galvenokārt ir saistītas ar PAR "izbēgšanas" fenomena īstenošanu, kas principā ir raksturīgs visām zālēm, kas mediē to farmakodinamisko iedarbību, hroniski bloķējot RAS. Ir konstatēts, ka teorētiskās bažas par aliskirēna efektivitātes samazināšanos sakarā ar renīna sekrēcijas atjaunošanos vai abstinences sindroma klātbūtni pēc pēkšņas ārstēšanas atteikuma neapstiprina klīniskie novērojumi.
Galveno klīnisko pētījumu rezultāti par aliskirēna lietošanu pacientiem ar arteriālo hipertensiju
Aliskirēna klīniskās efektivitātes pētījumu mērķis bija iegūt pierādījumus par tā priekšrocībām attiecībā uz antihipertensīvo potenciālu un spēju realizēt labvēlīgu ietekmi uz mērķa orgāniem, salīdzinot ar placebo, ar citiem antihipertensīvo zāļu pārstāvjiem, tostarp AKE inhibitoriem un ARB.
Salīdzinot aliskirēna terapeitisko potenciālu ar citiem antihipertensīvo zāļu pārstāvjiem, izrādījās, ka zāles 75, 150, 300 mg dienā ir tikpat efektīvas kā hidrohlortiazīds 6,25 devās; 12,5 un 25 mg dienā. Tajā pašā laikā pacientiem ar vieglu un vidēji smagu hipertensiju mērķa asinsspiediena līmeņa sasniegšanas biežums, lietojot aliskirēnu devā 75 mg dienā, bija 51,9%, bet, palielinot dienas devu līdz 300 mg - 63,9 %. Saskaņā ar Sica et al. (2006), lai sasniegtu adekvātu hipertensijas apjoma kontroli gandrīz 45% pacientu ar vieglu un vidēji smagu asinsspiedienu, kuri saņēma aliskirēnu 150-300 mg dienas devā, radās nepieciešamība papildus izrakstīt diurētisku līdzekli. Ir konstatēts, ka aliskirēns dažādās devās (37,5; 75; 150; 300 mg vienu reizi iekšķīgi) spēj no devas atkarīgi samazināt sistēmisko asinsspiedienu. Tajā pašā laikā aliskirēna antihipertensīvās iedarbības smagums devu diapazonā no 75 līdz 300 mg dienā bija līdzvērtīgs 100 mg losartāna dienā. Saskaņā ar Gradman et al. (2005), aliskirēna 150 mg/dienā deva bija līdzīga irbesartāna efektivitātei un drošībai tādā pašā devā. Randomizētā kontrolētā, krusteniskā 8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 1123 pacienti ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju, aliskirēna monoterapija ar 75, 150 un 300 mg dienas devām bija tikpat efektīva kā valsartāna monoterapija 80, 160 un 320 mg devās. dienā. Tajā pašā laikā aliskirēna un valsartāna kombinētai lietošanai ir sinerģiska ietekme uz BP samazināšanās pakāpi un pārsniedz katras šīs kombinācijas sastāvdaļas efektivitāti monoterapijas veidā.
Weir et al. (2006) astoņu RCT metaanalīzē (n = 8570) atklāja, ka pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju aliskirēna monoterapija (75-600 mg dienā) izraisa no devas atkarīgu asinsspiediena pazemināšanos neatkarīgi no vecuma. un pacientu dzimums.
Kopumā jāņem vērā, ka aliskirēns efektīvi samazina biroja un 24 stundu BP, tāpat kā ekvivalentas citu antihipertensīvo zāļu devas, un tas var būt nedaudz efektīvāks nekā parasti lietotās AKE inhibitoru un ARB devas. Pēdējais apstāklis var būt saistīts ar aliskirēna garo pussabrukšanas periodu, kā rezultātā tiek panākta adekvāta asinsspiediena kontrole no rīta. Šim faktam, visticamāk, ir nopietna klīniska nozīme kardiovaskulāru un cerebrovaskulāru notikumu profilaksē.
Aliskirēna organoprotektīvās īpašības
Konstatēts, ka hroniska RAS blokāde pacientiem ar AH veicina klīnisko iznākumu uzlabošanos ne tikai asinsspiediena pazemināšanās dēļ, bet, iespējams, arī efektīvas orgānu aizsardzības dēļ. Tajā pašā laikā plaši tiek apspriests antihipertensīvo zāļu raksturīgo īpašību ieguldījums kardiovaskulārā riska globālās vērtības samazināšanā. Tiek uzskatīts, ka tieši asinsspiediena vērtības kontroles īstenošana ir galvenais noteicošais faktors antihipertensīvās terapijas orgānu aizsargājošās iedarbības īstenošanā. Tomēr PIR var labvēlīgi ietekmēt mērķa orgānus un klīniskos rezultātus. Tiek pieņemts, ka aliskirēnam var būt orgānu aizsargājoša iedarbība, inhibējot specifiskus renīna receptorus, kas atrodas nieru mezangiālajos audos, nieru un koronāro artēriju subendotēlijā. Turklāt ir pierādījumi par aliskirēna labvēlīgo ietekmi uz vietējās nieru RAS aktivitāti.
Eksperiments pierādīja aliskirēna spēju izraisīt nieru artēriju vazodilatāciju un palielināt minūšu diurēzi, izraisīt albuminūrijas maiņu, kā arī veicināt LV hipertrofijas samazināšanos. Tajā pašā laikā aliskirēna reno- un kardioprotektīvās īpašības bija salīdzināmas ar valsartāna īpašībām.
Klīniskajos pētījumos aliskirēns uzrādīja pozitīvu ietekmi uz albuminūrijas samazināšanos, glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās novēršanu un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Turklāt zāļu nefroprotektīvā aktivitāte nebija zemāka par ARA losartānu. Turklāt aliskirēns spēj samazināt iekaisuma un neirohumorālās aktivācijas smagumu ne tikai eksperimentā, bet arī klīniskajā vidē. Tika parādīta iespēja mainīt LV hipertrofiju, ilgstoši lietojot aliskirēnu, un šī efekta pastiprināšanās, pievienojot losartānu.
Aliskirēna panesamība un drošība monoterapijā un kombinācijā
Aliskirēns uzrādīja augstu drošību gan veseliem brīvprātīgajiem pirmās fāzes pētījumos, gan pacientiem ar hipertensiju. Nevēlamo blakusparādību biežums vai nevēlamas reakcijas, kas izraisīja pacientu atteikšanos turpināt pētījumu, bija salīdzināms ar placebo grupām. Visbiežāk ziņotās blakusparādības bija nogurums, galvassāpes, reibonis un caureja. Jāņem vērā, ka blakusparādību biežums ir atkarīgs no zāļu devas. Ir svarīgi, lai aliskirēns neietekmētu endogēnā bradikinīna un vielas P metabolismu, tāpēc zāles neizraisa klepu un angioneirotisko tūsku tik bieži kā AKE inhibitori. Kopumā aliskirēna panesamība ir salīdzināma ar ARA un placebo panesamību.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem aliskirēnu labi panes ne tikai, bet arī tam ir farmakokinētiskais profils, kas nav atkarīgs no aknu mazspējas smaguma pakāpes. Ir pierādījumi par aliskirēna drošību pacientiem ar nieru mazspēja, cukura diabēts, aptaukošanās, metaboliskais sindroms un sirds mazspēja, kā arī vecākās vecuma grupās. Tomēr, lietojot aliskirēnu monoterapijā vai kombinācijā ar ARA pacientiem ar nieru artēriju stenozi, parenterālas anestēzijas laikā, kā arī personu grupā, kas saņem COX-2, pastāv potenciāls nieru darbības pasliktināšanās risks. inhibitori.
Noslēgumā jāatzīmē, ka jauna klase antihipertensīvie līdzekļi noteikti ir pelnījuši uzmanību. Tomēr PIR un jo īpaši aliskirēna klīniskā efektivitāte prasa vairāk pētījumu, lai palielinātu pierādījumu skaitu par iespējamo labvēlīgo ietekmi uz mērķa orgāniem. Esošo datu apjoms par PIR izmantošanas perspektīvām ne tikai hipertensijas, bet arī HF un cukura diabēta ārstēšanā šobrīd ir ierobežots. Tomēr augstā drošība, laba panesamība, labvēlīgs terapeitiskais profils un iespēja plaši kombinēt ar dažādām zālēm ļauj cerēt, ka PIR ieņems savu īsto vietu starp antihipertensīviem medikamentiem.
Bibliogrāfija
1. Andersons P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzīns II izraisa mezangiālo šūnu hipertrofiju // Hipertensija. 1993. gads; 21:29-35.
2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzīns II aktivizē RhoA sirds miocītos: RhoA kritiskā loma angiotenzīna II izraisītā premiofibrilu veidošanā // Circ Res. 1998. gads; 82:666-676.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakoloģiska demonstrācija par renīna inhibitora aliskirēna un AT1 receptoru antagonista valsartāna kombinācijas sinerģisko iedarbību uz angiotenzīna II-renīna atgriezeniskās saites pārtraukšanu // J. Am. soc. Nefrols. 2004. gads; 15:3126-33.
4. Azizi M., Vebs R.; Nussberger J. et al. Renīna inhibīcija ar aliskirēnu: kur mēs esam tagad un kur mēs ejam? // J. Hipertons. 2006. gads; 24:243-256.
5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzīna II proteīnu sintēzes un šūnu augšanas stimulēšana cāļu sirds šūnās // Am. J. Physio. 1990. gads; 259: H610-H618.
6. Bauers J.H., Reams G.P. Angiotenzīna II 1. tipa receptoru antagonisti: jauna antihipertensīvo zāļu klase // Arch. Intern. Med. 1995. gads; 155: 1361-1368.
7. Berks B.C., Korsons M.A. Angiotenzīna II signāla transdukcija asinsvadu gludajos muskuļos: tirozīna kināžu loma // Circ. Res. 1997. gads; 80:607-616.
8. Robeža W.A., Noble N.A. Transformējošā augšanas faktora-beta un angiotenzīna II mijiedarbība nieru fibrozes gadījumā // -Hipertensija. 1998. gads; 31:181-188.
9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β in slimība: The dark side of audu remont // J. Clin. Investēt. 1992. gads; 90:1-7.
10 Brauns M.J. Aliskirēns // Aprite. 2008. gads; 118(7): 773-784.
11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. un citi. Hipertensija cilvēkam. Renīna un nātrija komponentu iedarbība, izmantojot angiotenzīna II blokādi // Circ. Res. 1974. gads; 24 (I pielikums): I35-I43.
12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitoru un citu antihipertensīvo zāļu ietekme uz nieru iznākumu: sistemātisks pārskats un metaanalīze // Lancet. 2005. gads; 366:2026-2033.
13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. un citi. Sirds un asinsvadu saslimstība un mirstība losartāna intervencē hipertensijas pētījuma mērķa samazināšanai (LIFE): randomizēts pētījums pret atenololu // Lancet. 2002. gads; 359:995-1003.
14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. un citi. Kardiovaskulāru notikumu profilakse, izmantojot antihipertensīvo amlodipīna shēmu, pēc vajadzības pievienojot perindoprilu, salīdzinot ar atenololu, pievienojot bendroflumetiazīdu pēc vajadzības, Anglijas-Skandināvijas sirds iznākumu izmēģinājumā-asinsspiediena pazemināšanas rokā (ASCOT BPLA): daudzcentru randomizēts kontrolēts pētījums //. 2005. gads; 366: 895-906.
16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Jauna renīna inhibitora farmakoloģiskie pētījumi normāliem brīvprātīgajiem ar neierobežotu nātrija saturu // Br. Dž.Klins. Pharmacol. 1989. gads; 27:587-596.
17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskirēnam, pirmajam jaunā iekšķīgi iedarbīgo renīna inhibitoru klasē, veseliem brīvprātīgajiem nav klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības ar digoksīnu // Clin. Pharmacol. Tur. 2006. gads; 79:111-124.
18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Perorālā renīna inhibitora aliskirēna ietekme uz vienas varfarīna devas farmakokinētiku un farmakodinamiku veseliem cilvēkiem // Br. Dž.Klins. Pharmacol. 2004. gads; 58:433-436.
19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Perorālā renīna inhibitora aliskirēna farmakokinētiskā mijiedarbība ar lovastatīnu, atenololu, celekoksibu un cimetidīnu // Int. Dž.Klins. Pharmacol. Tur. 2005. gads; 43:527-535.
20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotenzīna II signalizācijas ceļi sirds fibroblastos: parastie un jauni mehānismi sirds augšanas un funkcijas starpniecībā // Mol. šūna. Biochem. 1996. gads; 157:15-21.
21. Dafs J.L., Berks B.C., Korsons M.A. Angiotenzīns II stimulē pp44 un pp42 mitogēnu aktivētās proteīna kināzes kultivētās žurku aortas gludās muskulatūras šūnās // Biochem. Biophys. Res. commun. 1992. gads; 188:257-264.
22. Everets A.D., Tufro-Makredijs A., Fišers A., Gomezs R.A. Angiotenzīna receptors regulē sirds hipertrofiju un transformējošo augšanas faktora-beta 1 ekspresiju // Hipertensija. 1994. gads; 23:587-592.
23. Fišers N.D.L., Holenbergs N.K. Renīna inhibīcija: kādas ir terapeitiskās iespējas? // J. Am. soc. Nefrols. 2005. gads; 16:592-529.
24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Ilgstoša AKE inhibitoru terapija pacientiem ar sirds mazspēju vai kreisā kambara disfunkciju: sistemātisks pārskats par datiem no atsevišķiem pacientiem. AKE inhibitoru miokarda infarkta sadarbības grupa // Lancets. 2000; 355: 1575-1581.
25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himēriskā renīna-angiotenzīna sistēma demonstrē ilgstošu asinsspiediena paaugstināšanos transgēnām pelēm, kas pārnēsā gan cilvēka renīna, gan cilvēka angiotensinogēna gēnus // J. Biol. Chem. 1993. gads; 268: 11617-11621.
26. Gantens D., Vāgners J., Zehs K. u.c. Renīna kinētikas sugas specifika transgēnām žurkām, kas satur cilvēka renīna un angiotenzinogēna gēnus // Proc. Nat. Akad. Zinātne ASV. 1992. gads; 89:7806-7810.
27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzīns II izraisa kultivētu žurku aortas gludo muskuļu šūnu hipertrofiju, nevis hiperplāziju // Circ. Res. 1988. gads; 62:749-756.
28. Gradman A.H., Kad R. Renīna inhibīcija hipertensijā // J. Am. Coll. kardiols. 2008. gads; 51(5): 519-528.
29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. un citi. Aliskirēns, jauns, perorāli efektīvs renīna inhibitors, nodrošina antihipertensīvu efektivitāti un placebo līdzīgu panesamību, kas ir līdzīga AT1 receptoru blokatoram hipertensijas pacientiem // Circulation. 2005. gads; 111:1012-1018.
30. Gross F., Lazar J., Orth H. Renīna-angiotenzinogēna reakcijas inhibīcija ar pepstatīnu // Zinātne. 1971. gads; 175:656.
31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Jaunais renīna inhibitors aliskirēns nav saistīts ar atsitiena ietekmi uz asinsspiedienu vai renīna aktivitāti plazmā pēc ārstēšanas pārtraukšanas // J. Clin. hipertensijas. 2006. gads; 8 (pielikums A): A93.
32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Angiotenzīna II paaudzes ceļi neskartos cilvēka audos: pierādījumi par salīdzinošu renīna sistēmas farmakoloģisko pārtraukumu // Hipertensija. 1998. gads; 32:387-392.
33. Džordans Dž., Engeli S., Bojs S.V., Le Bretons S., Kīfs D.L. Tieša renīna inhibīcija ar aliskirēnu pacientiem ar aptaukošanos ar arteriālo hipertensiju // Hipertensija. 2007. gads; 49(5): 1047-1055.
34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. VALUE izmēģinājuma grupai. Rezultāti hipertensijas pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku, kas ārstēti ar shēmām, kuru pamatā ir valsartāns vai amlodipīns: VALUE randomizēts pētījums // Lancet. 2004. gads; 363:2022-31.
35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Rīta asinsspiediena pieaugums kā klusas un klīniskas cerebrovaskulāras slimības prognozētājs gados vecākiem hipertensijas slimniekiem. Perspektīvais pētījums // Tirāža. 2003. gads; 107:1401-1406.
36. Kim S., Iwao H. Angiotenzīna II izraisīto kardiovaskulāro un nieru slimību molekulārie un šūnu mehānismi // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.
37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Renīna inhibitora remikirēna hemodinamika, bioķīmiskā iedarbība un farmakokinētika veseliem cilvēkiem // Clin. Pharmacol. Tur. 1993. gads; 53:585-592.
38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Intrarenālā renīna-angiotenzīna sistēma: no fizioloģijas līdz hipertensijas un nieru slimību patoloģijai // Pharmacol. Rev. 2007. gads; 59(3): 251 287.
39. McMurray J. AT1 receptoru antagonisti — ārpus asinsspiediena kontroles: iespējamā vieta sirds mazspējas ārstēšanā // Sirds. 2000; 84:I; i42-i45.
40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. un citi. Renīna inhibitora zankirēna HCI no devas atkarīgā iedarbība pēc vienas perorālas devas pacientiem ar nedaudz samazinātu nātrija līmeni normotensīviem pacientiem // Cirkulācija. 1995. gads; 91:330-338.
41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Dažādu AT1 receptoru blokatoru mehāniskās atšķirības izolētos dažādas izcelsmes asinsvados // Hipertensija. 1999. gads; 33: 1406-1413.
42. Mullers D.N., Luft F.C. Tieša renīna inhibīcija ar aliskirēnu hipertensijas un mērķa orgānu bojājumu gadījumā // Clin. J. Am. soc. Nefrols. 2006. gads; 1:221-228.
43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Renīna / prorenīna receptoru galvenā loma angiotenzīna II ražošanā un šūnu reakcijās uz renīnu // J. Clin. Investēt. 2002. gads; 109:1417-27.
44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Renīna specifiskā receptoru saistīšanās ar cilvēka mezangiālajām šūnām kultūrā palielina plazminogēna aktivatora inhibitora-1 antigēnu // Kidney Int. 1996. gads; 50: 1897-1903.
45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotenzīna II nomākums cilvēkiem ar perorāli aktīvo renīna inhibitoru aliskirēnu (SPP100). Salīdzinājums ar enalaprilu // Hipertensija. 2002. gads; 39:E1-8.
46. O’Braiens E. Aliskirens: renīna inhibitors, kas piedāvā jaunu pieeju hipertensijas ārstēšanai // Eksperta atzinums. Izpētīt. narkotikas. 2006. gads; 15:1269-1277.
47. O'Braiens E., Bārtons Dž., Nusbergers J. u.c. Aliskirēns samazina asinsspiedienu un nomāc plazmas renīna aktivitāti kombinācijā ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekli, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna receptoru blokatoru // Hipertensija. 2007. gads; 4(9): 276-284.
48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskirēns, cilvēka renīna inhibitors, uzlabo sirds un nieru bojājumus dubulttransgēnām žurkām // Hipertensija. 2005. gads; 46:569-76.
49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskirēns, iekšķīgi efektīvs renīna inhibitors, nodrošina antihipertensīvu efektivitāti atsevišķi un kombinācijā ar valsartānu // Am. J. Hipertensijas. 2007. gads; 20:11-20.
50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Renīna inhibitoru klīniskā farmakokinētika un efektivitāte // Clin. Farmakokinets. 1995. gads; 29:6-14.
51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. AKE inhibīcijas renoprotektīvās īpašības nediabētiskās nefropātijās ar nefrotisku proteīnūriju // Lancet. 1999. gads; 354:359-364.
52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotenzīna II izraisītas augšanas reakcijas izolētās pieaugušo žurku sirdīs: pierādījumi par angiotenzīna II izraisītu no slodzes neatkarīgu sirds proteīnu sintēzes indukciju // Circ. Res. 1995. gads; 76:489-497.
53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Sirds mazspējas molekulārā bioloģija // J. Am. Coll. kardiols. 1993. gads; 22:30-33A.
54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Tiešie renīna inhibitori: jaunas ēras rītausma vai tikai tēmas variācija? // Nefrols. Zvanīt. transplantācija. 2007. gads; 22(9): 2435-2439.
55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskirēns, jauns renīna inhibitors, ir labi panesams, un tam ir ilgstoša BP pazeminoša iedarbība atsevišķi vai kombinācijā ar HCTZ ilgstošas (52 nedēļas) hipertensijas ārstēšanas laikā // Eur. Sirds J. 2006; 27 (Abstract Suppl): 121.
56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II is a bifunctional growth factor of asinsvadu muskulatūra žurkām // J. Hipertensija. 1992. gads; 10:1165-1171.
57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. un citi. Polipeptīda renīna substrāta sagatavošana, attīrīšana un aminoskābju secība // J. Exp. Med. 1957. gads; 106:439-53.
58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. un citi. Tiešā renīna inhibitora aliskirēna, atsevišķi vai kombinācijā ar losartānu, ietekme uz kreisā kambara masu pacientiem ar hipertensiju un kreisā kambara hipertrofiju: Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) pētījums. Late Breaker prezentācija American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.
59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Perorālie renīna inhibitori // Lancet. 2006. gads; 368:1449-56.
60. Stesens J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Asinsspiediena samazināšana un sirds un asinsvadu profilakse: atjauninājums, kas ietver 2003.–2004. gada sekundārās profilakses pētījumus // Hipertensijas. Res. 2005. gads; 28:385-407.
61. Stentons A. Renīna inhibīcijas terapeitiskais potenciāls sirds un asinsvadu traucējumu ārstēšanā // Am. J. Cardiovasc. narkotikas. 2003. gads; 3:389-94.
62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Asinsspiediena pazemināšana esenciālās hipertensijas gadījumā ar perorālu renīna inhibitoru aliskirēnu // Hipertensija. 2003. gads; 42:1137-1143.
63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Angiotenzīna II izraisīta sirds miocītu nekroze // Circ. Res. 1991. gads; 69:1185-1195.
64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzīna II receptori un angiotenzīna II receptoru antagonisti // Pharmacol. Rev. 1993. gads; 45:205-251.
65. Turnbull F. Dažādu asinsspiedienu pazeminošu shēmu ietekme uz galvenajiem kardiovaskulāriem notikumiem: randomizētu pētījumu prospektīvi izstrādātu pārskatu rezultāti // Lancet. 2003. gads; 362:1527-35.
66. Tuttle K.R. Vai renīna inhibīcija varētu būt nākamais solis uz priekšu diabētiskās nieru slimības ārstēšanā? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Publicēts tiešsaistē: 2008. gada 7. oktobrī | doi:10.1038/ncpendmet0983
67. Unger T. Renīna-angiotenzīna inhibēšana smadzenēs: iespējamās terapeitiskās sekas // Asinsspiede. 2001. gads; 10:12-16.
68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Jaunā perorālā tiešā renīna inhibitora aliskirēna farmakokinētika, drošība un panesamība gados vecākiem cilvēkiem, veseliem cilvēkiem // J. Clin. Pharmacol. 2007. gads; 47(4): 453-460.
69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskirēnam, jaunam perorāli efektīvam renīna inhibitoram, ir līdzīga farmakokinētika un farmakodinamika japāņu un kaukāziešu indivīdiem // Br. Dž.Klins. Pharmacol. 2007. gads; 62(6): 690-698.
70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Aliskirēna, jauna tiešā renīna inhibitora hipertensijas ārstēšanai, farmakokinētiskās mijiedarbības trūkums ar antihipertensīviem līdzekļiem amlodipīnu, valsartānu, hidrohlortiazīdu (HCTZ) un ramiprilu veseliem brīvprātīgajiem // Int. Dž.Klins. Prakse. 2006. gads; 60:1343-1356.
71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Perorālā renīna inhibitora aliskirēna farmakokinētika, drošība un panesamība pacientiem ar aknu darbības traucējumiem // Clin. Pharmacol. 2007. gads; 47(2): 192-200.
72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Jaunais renīna inhibitors -aliskirēns nodrošina efektīvu asinsspiediena kontroli pacientiem ar hipertensiju, ja to lieto atsevišķi vai kombinācijā ar hidrohlortiazīdu // J. Clin. hipertensijas. 2006. gads; 8 (pielikums A): A100.
73. Vans J.G., Stisens J.A., Franklins S.S. un citi. Sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās kā kardiovaskulāro iznākumu noteicošie faktori // Hipertensija. 2005. gads; 45:907-913.
74. Vatanabe T., Bārkers T.A., Berks B.C. Angiotenzīns II un endotēlijs: dažādi signāli un ietekme // Hipertensija. 2005. gads; 45:163-9.
75. Vēbers K.T. Ārpusšūnu matricas remodelācija sirds mazspējas gadījumā: loma de novo angiotenzīna II paaudzē // Cirkulācija. 1997. gads; 96:4065-4082.
76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Perorālā renīna inhibitora aliskirēna antihipertensīvā efektivitāte un drošība pacientiem ar hipertensiju: apvienota analīze // Eur. Sirds J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.
77. Viljamss B. Hipertensijas gads // J. Am. Coll. kardiols. 2008. gads; 51(18): 1803-1817.
78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Aliskirēna, jauna perorāli efektīva renīna inhibitora, struktūras dizains // Biochem. Biophys. Res. commun. 2003. gads; 308:698-705.
79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskirēns, jauns, iekšķīgi efektīvs renīna inhibitors, pazemina asinsspiedienu marmosetēm un spontāni hipertensīvām žurkām // J. Hypertens. 2005. gads; 23:417-426.
80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotenzīna II 2. tipa receptors mediē ieprogrammētu šūnu nāvi // Proc. Nat. Akad. Zinātne ASV; 1996. gads; 93:156-160.
81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. un citi. Aliskirēnam ir līdzīga farmakokinētika veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu // Clin. Farmakokinets. 2006. gads; 45:1125-34.
82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II izraisīti signālu pārraides ceļi: G-beta-gamma apakšvienības, Src ģimenes un Ras kritiskās lomas sirds fibroblastos // Circ. Res. 1998. gads; 82:337-345.
Renīna inhibitora aliskirēna darbība ( tirdzniecības nosaukums Rasilez) mērķis ir samazināt asinsspiediens asinis. Tas aptur angiotenzīna transformāciju ķēdi un veicina artēriju paplašināšanos. Tas ir paredzēts pacientiem ar hipertensiju, dod stabilu efektu. Var ieteikt vienlaicīga cukura diabēta, aptaukošanās un nefropātijas gadījumā.
Samazinoties cirkulējošo asiņu tilpumam vai ar nepietiekamu piegādi nieru artērijām (spazmas, ateroskleroze), nierēs sāk ražot renīnu. Tas izraisa secīgas transformācijas bioķīmisko reakciju ķēdi - angiotenzinogēnu-angiotenzīnu 1-angiotenzīnu 2. Tas ir pēdējais peptīds, kas ir spēcīgs vazokonstriktors, kas:
- provocē adrenalīna, norepinefrīna un dopamīna izdalīšanos virsnieru dziedzeros;
- veicina kateholamīnu izdalīšanos no nervu galiem;
- palielina aldosterona veidošanos (saglabā nātriju un ūdeni);
- aktivizē tādu vielu sintēzi, kas pastiprina iekaisuma reakciju un funkcionējošo šūnu nomaiņas procesus saistaudi(fibroze un skleroze).
Visu šo darbību rezultātā paaugstinās asins līmenis. Aliskirēnam (tiešajam renīna inhibitoram) ir ļoti svarīga iezīme, kas to atšķir no AKE inhibitoriem un angiotenzīna receptoru blokatoriem.
Samazinoties angiotenzīna 2 daudzumam, nieres ar atgriezeniskās saites mehānismu palielina renīna veidošanos. Rasilez inhibē renīna aktivitāti, pārtraucot šo apburto loku, kā rezultātā ievērojami samazinās akūtu asinsrites traucējumu risks.
Kā tiešais renīna inhibitors palīdz hipertensijas gadījumā?
Ir pierādīts, ka Rasilez nodrošina asinsspiediena pazemināšanos visas dienas garumā, arī asinsvadu negadījumiem bīstamā laikā – agrās rīta stundās. Pēc 10-15 dienām gandrīz visiem pacientiem ir hipotensīva reakcija, tiek atjaunotas normālas hemodinamisko parametru vērtības. Šis efekts nemainās visu gadu, regulāri lietojot.
Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas spiediens vienmērīgi paaugstinās 4-6 nedēļu laikā līdz sākotnējām vērtībām bez asiem lēcieniem un renīna aktivitātes palielināšanās. Mēnesi pēc uzņemšanas pārtraukšanas rādītāji joprojām ir samazināti.
Pirmā Rasilez deva neizraisa pārmērīgu spiediena pazemināšanos un paaugstināšanos, reaģējot uz artēriju paplašināšanos. Zāles lieto gan monoterapijai, gan kombinācijā ar AKE inhibitoriem, angiotenzīna receptoru blokatoriem, kalcija kanāliem, diurētiskiem līdzekļiem.
Indikācijas Rasilez iecelšanai
Zāles ir ieteicamas hipertensijas un simptomātiskas arteriālas hipertensijas gadījumā. Tas ļauj sasniegt ieteicamo asinsspiediena līmeni ar vienlaicīgu cukura diabētu, neradot risku paaugstināt glikozes līmeni asinīs. Hipotensīvās iedarbības apjoms nav atkarīgs no pacienta ķermeņa svara, vecuma, dzimuma.
Rasilez ir labi panesams ar,. Ārstējot pacientus ar cukura diabētu, ko sarežģīja nefropātija, tika novērots olbaltumvielu zuduma samazināšanās urīnā.
Dozēšanas režīms
Zāļu mērķis ir pašterapija, tas ir arī iekļauts kompleksa ārstēšana lai pastiprinātu citu zāļu antihipertensīvo iedarbību. Tabletes dzer vienu reizi dienā, sākumā 150 mg, tad pēc 2 nedēļu lietošanas, ja rezultāts ir neapmierinošs, devu palielina līdz 300 mg dienā. Ēšana neietekmē Rasilez uzsūkšanos. Vēlams zāles lietot katru dienu vienā un tajā pašā laikā.
Gados vecākiem cilvēkiem un aknu un nieru darbības traucējumiem (viegli vai vidēji) devas pielāgošana nav nepieciešama.
Kontrindikācijas
Rasilez nav ieteicams lietot, ja konstatēta tablešu sastāvdaļu nepanesība vai smaga nieru un aknu mazspēja. Ar piesardzību tas tiek parakstīts pacientiem ar šādām diagnozēm:
- nefrotiskais sindroms;
- vienas vai divu nieru artēriju sašaurināšanās;
- dekompensēta cukura diabēta gaita;
- samazināts cirkulējošo asiņu tilpums un nātrija saturs;
- paaugstināta kālija koncentrācija asinīs;
- nieru mazspēja, kam nepieciešama regulāra hemodialīze.
Nav datu par lietošanas drošību ar atsevišķu nieri, pēc nieres transplantācijas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Vai renīna-angiotenzīna sistēmas inhibitori ir bīstami grūtniecības laikā
Ir konstatēts, ka grūtniecēm, lietojot zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, tiek traucēta augļa attīstība un nopietns jaundzimušo stāvoklis. Tas palielina patoloģiju risku, kas var izraisīt viņu nāvi. Šajā sakarā, parakstot zāles reproduktīvā vecumā, pacienti jāinformē par nepieciešamību pēc drošas kontracepcijas terapijas laikā.
Ja tomēr iestājusies grūtniecība, zāļu lietošana nekavējoties jāpārtrauc. Tā kā nav pietiekamu datu par aliskirēna iekļūšanu mātes pienā, tas tiek uzskatīts par kontrindicētu zīdīšanas laikā.
Blakusparādības
Viena no Rasilez priekšrocībām ir tā labā panesamība un relatīvā drošība. Visbiežāk pacientiem rodas izsitumi uz ādas, nieze un caureja. Nedaudz samazinās hemoglobīna saturs un palielinās kālija līmenis asinīs. Šie apstākļi ir viegli un nav nepieciešami papildu ārstēšana vai zāļu lietošanas pārtraukšana. Uz ilgstošas terapijas fona ogļhidrātu vai lipīdu vielmaiņas, urīnskābes satura izmaiņu nebija.
Renīna inhibitoru izmaksas un analogi
Rasilez ražo Novartis Pharma (Šveice) 150 un 300 mg tabletēs. Iepakojumā var būt 14 un 28 gabali. Saskaņā ar sniegtajiem datiem zāļu vidējās izmaksas ir:
- tabletes 150 mg Nr.28 - 3100 rubļi;
- tabletes 300 mg Nr.28 - 3450 rubļi, 1560 grivnas.
Citu aliskirēnu saturošu medikamentu Krievijā un Ukrainā reģistrēto medikamentu vidū nav. Tā ir daļa no kombinētajām zālēm ar tirdzniecības nosaukumiem:
- Co-Rasilez (satur 150 vai 300 mg aliskirēna un 12,5 vai 25 mg hidrohlortiazīda);
- Rasilam (papildus 150 vai 300 mg aliskirēna tabletē ir 5 vai 10 mg amlodipīna).
Hipertensijas ārstēšanai tiek izmantoti tiešie renīna inhibitori. Šīs narkotiku grupas pārstāvis ir Rasilez. Tas palīdz efektīvi un droši pazemināt asinsspiedienu. To lieto galveno antihipertensīvo zāļu nepietiekamas efektivitātes gadījumā kā monozāles vai iekļautas kombinētā terapijā. Tas ir labi panesams, netraucē vielmaiņas procesus, atceļot, nav atsitiena sindroma.
Kontrindicēts grūtniecības un smagu nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā. Tam ir augstas izmaksas, aptieku ķēdēs nav pilnīgu analogu.
Noderīgs video
Noskatieties video par renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu:
Izlasi arī
Mūsdienīgas, jaunākās un labākās zāles hipertensijas ārstēšanai ļauj kontrolēt savu stāvokli ar vismazākajām sekām. Kādas izvēles zāles ārsti izraksta?
Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) izpētes vēsture, kas izrādījās visveiksmīgākā, izstrādājot pieejas tās darbības farmakoloģiskajai modulācijai, ļaujot pagarināt pacientu ar sirds un asinsvadu un nieru slimībām dzīvi. , sākās pirms 110 gadiem. Kad tika identificēts renīns - pirmais komponents. Vēlāk eksperimentālos un klīniskajos pētījumos izdevās noskaidrot renīna fizioloģisko lomu un nozīmi RAAS aktivitātes regulēšanā dažādos patoloģiskos apstākļos, kas kļuva par pamatu ļoti efektīvas terapijas stratēģijas - tiešo renīna inhibitoru - izstrādei.
Šobrīd pirmais tiešais renīna inhibitors Rasilez (aliskirēns) ir attaisnojams arī situācijās, kad citi RAAS blokatori - AKE inhibitori un ARB nav indicēti vai to lietošana ir apgrūtināta blakusparādību attīstības dēļ.
Vēl viens apstāklis, kas ļauj rēķināties ar tiešo renīna inhibitoru papildu iespējām hipertensijas mērķa orgānu aizsardzībā, salīdzinot ar citiem RAAS blokatoriem, ir tas, ka, lietojot zāles, kas bloķē RAAS citos līmeņos, saskaņā ar negatīvās atgriezeniskās saites likumu, tiek konstatēts, ka tiek bloķēts RAAS. ir prorenīna koncentrācijas palielināšanās un plazmas renīna aktivitātes palielināšanās. Tieši šis apstāklis atceļ bieži novēroto AKE inhibitoru efektivitātes samazināšanos, tostarp no to spējas samazināt paaugstinātu asinsspiedienu. Deviņdesmito gadu sākumā, kad daudzi AKE inhibitoru organoprotektīvie efekti nebija noteikti tik droši kā mūsdienās, tika pierādīts, ka, palielinoties devai, ievērojami palielinās plazmas renīna aktivitāte un angiotenzīna koncentrācija plazmā. Kopā ar AKE inhibitoriem un ARB tiazīdu un cilpas diurētiskie līdzekļi var izraisīt arī plazmas renīna aktivitātes palielināšanos.
Aliskirēns bija pirmais tiešais renīna inhibitors, kura efektivitāte tika apstiprināta kontrolētos III fāzes klīniskajos pētījumos, kam ir pietiekams darbības ilgums un kas samazina paaugstinātu asinsspiedienu pat monoterapijā, un tā izrakstīšanu tagad var uzskatīt par inovatīvu pieeju hipertensijas ārstēšana. Tika salīdzināta tā ietekme uz koncentrāciju plazmā un atsevišķu RAAS komponentu aktivitāti ar AKE inhibitoriem un ARB. Izrādījās, ka aliskirēns un enalaprils gandrīz vienādi samazina angiotenzīna II koncentrāciju plazmā, taču atšķirībā no aliskirēna enalaprila ievadīšana izraisīja renīna aktivitātes palielināšanos plazmā vairāk nekā 15 reizes. Salīdzinot ar ARB, tika pierādīta arī aliskirēna spēja novērst negatīvas izmaiņas RAAS komponentu aktivitātes līdzsvarā.
Klīniskā pētījuma, kurā kopumā piedalījās 8481 pacients, kurš tika ārstēts ar aliskirēna monoterapiju vai placebo, apvienotā analīze parādīja, ka viena aliskirēna deva 150 mg dienā. vai 300 mg dienā. izraisīja SBP samazināšanos par 12,5 un 15,2 mm Hg. attiecīgi, salīdzinot ar 5,9 mmHg samazinājumu, placebo (R<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.
2009. gadā tika publicēti daudzcentru kontrolēta klīniskā pētījuma rezultāti, kurā tika salīdzināta aliskirēna un hidrohlortiazīda efektivitāte 1124 hipertensijas pacientiem. Ja nepieciešams, šīm zālēm pievienoja amlodipīnu. Monoterapijas perioda beigās kļuva skaidrs, ka aliskirēns izraisa izteiktāku asinsspiediena pazemināšanos nekā hidrohlortiazīds (-17,4/-12,2 mm Hg pret -14,7/-10,3 mm Hg; R< 0,001)
Farmakokinētika
Lietojot iekšķīgi, zāļu bioloģiskā pieejamība ir 2,6%, saistīšanās ar olbaltumvielām ir 47-51%, un zāļu pusperiods plazmā nemainās 40 stundas, kas ļauj aprēķināt tā antihipertensīvās iedarbības ilgumu. var pārsniegt 24 stundas. Tajā pašā laikā zāles neuzkrājas organismā, un aliskirēna līdzsvara koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta no 5 līdz 7 dienām, lietojot vienu reizi dienā. Izdalās caur zarnām (91%) nemainītā veidā. To lieto devā 150 mg / dienā, ja nepieciešams, palieliniet devu pēc 2 nedēļām līdz 300 mg 1 reizi dienā.
Indikācija aliskirēna iecelšanai ir hipertensija.
Kontrindikācijas:
paaugstināta jutība;
smaga CKD;
nefrotiskais sindroms;
renovaskulāra hipertensija;
programma hemodialīze;
· smaga aknu mazspēja;
vecums līdz 18 gadiem;
sieviete stāvoklī.
Blakus efekti:
caureja
· ādas izsitumi;
angioneirotiskā tūska;
Brīdinājumi:
divpusēja nieru artēriju stenoze;
vienas nieres artērijas stenoze;
· nieres transplantācija;
· cukura diabēts;
BCC samazināšanās;
· hiponatriēmija;
hiperkaliēmija.
Pārdozēšana var izraisīt izteiktu asinsspiediena pazemināšanos.
Mijiedarbība
Mijiedarbības iespējamība ar citām zālēm ir zema. Tas būtiski neietekmē atorvastatīna, valsartāna, metformīna, amlodipīna farmakokinētiku. Jāievēro piesardzība kopā ar kālija sāļiem, kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem.
Aliskirēns labi kombinējas ar citu klašu antihipertensīviem līdzekļiem - ARB, AKE inhibitoriem, AK, β-AB, diurētiskiem līdzekļiem, un zāļu iedarbība ir savstarpēji pastiprināta. Pacientiem ar cukura diabētu, lietojot aliskirēnu kombinācijā ar AKE inhibitoru, palielinās hiperkaliēmijas biežums (5,5%).
LITERATŪRA
1. Bertrams G. Katuungs // Pamata un klīniskā farmakoloģija: 2 sējumos - V.1 // Tulkojums no angļu valodas .. - M. - SPS: Binoms - Ņevska dialekts, 1998. - 612s.
2. Garganeeva A.A. Kalcija antagonistu lietošana pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku ambulatorajā praksē // Proceedings of the XVI Russian Nat. Kongress "Cilvēks un medicīna". - V.2. - M., 2009. - S.29-44.
3. Arteriālās hipertensijas diagnostika un ārstēšana // Ieteikumi. - Minska. - 2006. - 32lpp.
4. Dokuments par ekspertu vienošanos par b-adrenerģisko receptoru blokatoriem // Sirds un asinsvadu terapija un profilakse. - 2005. - Nr.4. - P.99-126.
5. Kobalava Ž.D., Oganovs R.G., Sidorenko B.A. Mūsdienīga b-blokatoru lietošana. - Kardioloģija. - 2001. - Nr.3. - S. 90-102.
6. Kondry A.O. // Racionāla AKE inhibitora izvēle ar nefroprotekcijas pozīciju. - Atkārtoti izdrukāt. - 2004. - Nr.4. - P.3-6.
7. Lazebnik L.B., Komisarenko I.A., Preobrazhenskaya I.N. // b-blokatori geriatrijas praksē. - "RMZH". - 2005. - 16.nr. - P.782-787.
8. Makolkins V.I. // Angiotenzīna receptoru blokatoru lietošanas klīniskie aspekti. Krievu medicīnas žurnāls. - 2004. - 5.nr. - P.347-350.
9. Metelitsa V.I. // Dzīvības glābšanas antihipertensīvie līdzekļi. "Kardioloģija". - 1995. - 7.nr. - P.69-84.
10. Mostbauer G.V. Dihidropiridīna kalcija antagonisti ir pirmās rindas antihipertensīvie līdzekļi // Therapie. - Nr.3. -M., 2010. - S.21-25.
11. Muhins N.A., Fomins V.V. Plazmas renīna aktivitāte ir riska faktors un neatkarīgs antihipertensīvās terapijas mērķis: aliskirēna loma // Consilium Medicum. - Nr.7. - M., 2010. - P.3-7.
12. Polivodova S.N., Čerenoks A.A., Rekalovs D.G. // Angiotenzīna II receptoru antagonisti. – Pielietojuma klīniskie aspekti // Gavilēšanas māksla. - 2006. - Nr.5. - P.347-350.
13. Arteriālās hipertensijas profilakse, diagnostika un ārstēšana // Krievijas ieteikumi. - M. - 2004. - 20. gadi.
14. Piročkins V.M., Mirončiks E.V. Norvasc loma un vieta sirds un asinsvadu saslimstības profilaksē: jauni dati no uz pierādījumiem balstītas medicīnas. - "Medicīnas ziņas". - Nr.9. - 2006. - P.65-69.
15. Apvienotās nacionālās augsta asinsspiediena profilakses, atzīšanas, novērtēšanas un ārstēšanas komitejas (ASV) septītais ziņojums - JNC (J HK - VII). - Kardioloģija. - Nr.7. - 2003. - S.87-91.
16. Sidorenko B.A. Beta blokatori: mūsdienīgi pielietojuma aspekti kardioloģijā. - Kardioloģija. - 1998. - Nr.2. - P.84-96.
17. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V. AT1-angiotenzīna receptoru blokatori losartāns. Klīniskās farmakoloģijas pamati. 1. daļa // Kardioloģija. - Nr.1. - M., 2003. - S.90-96.
18. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V. Mūsdienu kalcija antagonistu klasifikācija. - Kardioloģija. - Nr.3. - 1997. - S.96-99.
19. Sidorenko B.A., Preobraženskis D.V., Stetsenko T.M. et al. // AT 1 bloķētājs - angiotenzīna receptori Losartāns. 1. daļa. Klīniskās farmakoloģijas pamati. - Kardioloģija. - 2003. - Nr.1. – P.90-97.
20. Sirenko Yu. // Arteriālās hipertensijas diagnostika, profilakse un ārstēšana. - "Ukrainas sejas". - 2004. - Nr.1. - P.6-9.
21. Soroka N.F., Lemeševs A.F. // Beta blokatori koronāro sirds slimību un arteriālās hipertensijas ārstēšanā. - "Veselība". - 2000. - 16.nr. - P.782-787.
22. Uškalova E.A. // Amlodipīna, pēdējās paaudzes kalcija antagonista, farmakoloģiskās īpašības. - Pharmateka. - Nr.14. - 2004. - P.46-58.
23. Federālās vadlīnijas par narkotiku lietošanu. - M., 2010. - 938. lpp.
24. Čazovs E.I., Belenkovs Yu.N., Borisova E.O. uc Sirds un asinsvadu slimību racionāla farmakoterapija // CJSC "Izdevniecība un literatūra", 2005. - 971lpp.
25. Chazova I.E., Ostroumova O.D., Boitsov S.A. Kombinētā terapija pacientiem ar arteriālo hipertensiju. - Maskava. - 2004. - 47lpp.
26. Čazova I.E., Fomins V.V., Razuvajevs M.A. Tiešais renīna inhibitors aliskirēns – inovatīva stratēģija antihipertensīvai terapijai // Consilium Medicum. - Nr.1. - M., 2009. - P.3-7.
27.A.F. Sanjuniani, V. Genelhu et al. Moksonidīna ietekme uz simpātisko nervu sistēmu, asinsspiedienu, plazmas renīna aktivitāti, plazmas aldosteronu, leptīnu un medikamenta metabolisko profilu pacientiem ar arteriālo hipertensiju un aptaukošanos.Klīniskās kardioloģijas apskati. - Nr.7. - 2006. - P.48-59.
28. Epšteins M. Jauns dihidropiridīnu grupas kalcija kanālu blokators lerkanidipīns // Consilium Medicum. - Nr.1. - V.2. - M., 2009. - S.66-75.
29. Rahmouni K., Haynes W.G., Mark A.L. Leptīna kardiovaskulārā un simpātiskā iedarbība. Curr Hypertens Rep. - 2004. - Nr.4. - S.II9-25.
30. Rupp H., Jacob R. et al. // Klīniskās kardioloģijas apskati. - 2006. - Nr.8. - P.2-41.
Saistītie raksti
