Н холиномиметики применение особенности действия. М- и n-холиномиметики. м-холиномиметики. антихолинэстеразные средства. м-холиноблокаторы. n-холиномиметики. ганглиоблокаторы. периферические миорелаксанты. карбофос, хлорофос, метафос, тиофос Отравляющие в

М-холиномиметические средства

Механизм их действия заключается в стимуляции М-холинорецепторов и имитации возбуждения парасимпатических нервов. Реализация фармакологических эффектов препаратов воспроизводит физиологическое действие ацетилхолина на парасимпатический отдел вегетативной нервной системы с соответствующим изменением функций органов:

а) сердце - брадикардия; сосуды - вазодиляция; артериальная гипотензия;

б) глаз - сужение зрачка (миоз), снижение внутриглазного давления вследствие улучшения функции дренажной системы глаза (открытие фонтанова пространства и шлеммова канала и облегчения оттока внутриглазной жидкости), спазм аккомодации (коррекция зрения на ближнее видение). Это происходит из-за сокращения цилиарной мышцы и расслабления цинновой связки. В результате кривизна хрусталика увеличивается и фокусное расстояние уменьшается;

в) бронхи - просвет бронхов уменьшается, секреция бронхиальной слизи увеличивается;

г) желудочно-кишечный тракт - усиливается моторика и секреторная активность, снижается тонус сфинктеров;

д) железы внешней секреции - повышается активность слюнных, слезных, бронхиальных и потовых желез;

е) мочевой пузырь, матка - сокращаются.

М- холиномиметические лекарственные средства в терапевтических дозах воспроизводят отнюдь не все эффекты ацетилхолина, а оказывают преимущественное действие на функции отдельных органов. С этим связаны и особенности клинического применения холиномиметических средств.

Сам ацетилхолин в клинике не применяется вследствие чрезмерного многообразия эффектов и быстрого разрушения (за 5-20 секунд). Важны те препараты, которые воспроизводят лишь некоторые желательные эффекты ацетилхолина, обладая избирательностью действия и стабильностью эффектов.

Рассмотрим клинически наиболее важные препараты: карбахолин (м- и н- холиномиметик), пилокарпин и ацеклидин (м – холиномиметики).

Карбахолин

По химическому строению и фармакологическому эффекту близок к ацетилхолину, (является м- и н- холиномиметиком прямого действия). Оказывает более продолжительное действие, т.к. не гидролизуется холинэстеразой.

Способен резко повышать тонус мускулатуры кишечника, мочевого пузыря, снижать артериальное давление, вызывать брадикардию. Часто используется в офтальмологии для снижения внутриглазного давления в виде глазных капель. С другими целями карбахолин не применяют в виду чрезмерного системного действия.

При глаукоме растворы карбахолина 0,5-3,0% закапывают в конъюнктивальный мешок 2-6 раз в день.

Выпускают в виде глазных капель 3% по 10 мл (карбахол) и 1,5% по5 мл (Изопто – Карбохол).

Непосредственно после инстилляции карбахолина возникает чувство жжения, зуд, жгучая боль в глазных яблоках, затуманивание зрения. У лиц пожилого возраста возможно появление или ускорение созревания катаракты.

Пилокарпин

Основное клиническое применение - местное в офтальмологии для понижения внутриглазного давления при глаукоме. Применяют его также в качестве миотика для прекращения мидриатического эффекта атропина и подобных ему препаратов. Назначают пилокарпин в виде 1, 2, 4% раствора 2-4 раза в день по 1-2 капли. Имеются пролонгированные формы этого лекарства: 1, 2, 4% глазная мазь, растворы пилокарпина с метилцеллюлозой, глазные пленки по 2,7 мг пилокарпина в каждой. Препарат изоптокарпин благодаря добавкам метилцеллюлозы сохраняет эффект до 12 часов. Глазной гель Пилогель удерживает давление пониженным в течение 12 часов. При приеме внутрь пилокарпин быстро всасывается, но вызывает сильную потливость, усиление секреции бронхиальных желез, бронхоспазм. Энтерально не используется.

Пилокарпин входит в состав комбинированных препаратов. В комбинации с тимололом (бета–адреноблокатор) выпускается под названием фотил и фотил - форте в виде глазных капель по 5 мл. В комбинации с метипронололом (бета–адреноблокатор) входит в состав препарата нормоглаукон также в виде глазных капель.

Ацеклидин

Оказывает выраженное действие на глаза, на желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матку. Отсюда и преимущественное клиническое использование:

В офтальмологии как противоглаукомное средство, но редко, так как появились более эффективные препараты;

В хирургической, урологической и акушерско-гинекологической практике - для предупреждения и устранения послеоперационной атонии кишечника, мочевого пузыря.

Выпускается ацеклидин в виде порошка для изготовления глазных капель, в ампулах по 1-2 мл 0,2% раствора для инъекций.

При отравлении или передозировке М-холиномиметиков преобладают периферические эффекты, наблюдается гиперсаливация, потливость, миоз, одышка, понос, брадикардия. Эти эффекты устраняются введением функционального антагониста - атропина (подкожно, внутримышечно или внутривенно в зависимости от тяжести состояния).

Общим противопоказанием к применению М-холиномиметиков являются: бронхиальная астма, стенокардия, эпилепсия, беременность.

Неостигмин (прозерин)

Является синтетическим антихолинэстеразным средством. Характерной особенностью препарата является наличие в его молекуле четвертичной аммониевой группы, что затрудняет проникновение через гематоэнцефалический барьер. Прозерин назначают при миастении, двигательных нарушениях после травм мозга, параличах, после перенесенного менингита, полиомиелита и энцефалита; при невритах, для профилактики и лечения атонии кишечника и мочевого пузыря. В офтальмологии его применяют для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

Прозерин является антагонистом антидеполяризующих курареподобных препаратов. В этих случаях его назначают вместе с атропином.

Препарат назначают внутрь или подкожно. Внутрь назначают (за 3 минуты до еды) в порошках или таблетках по 0,01-0,015 г 2 -3 раза в сутки.

Подкожно - по 1 мл 0,05% раствора 1 или 2 раза в день.

При передозировке прозерина могут возникнуть побочные явления, связанные с перевозбуждением холинорецепторов в виде гиперсаливации, миоза, частых мочеиспусканий, подергивания мышц языка и скелетной мускулатуры.

Выпускается в порошках, таблетках по 0,015 и в ампулах по 1 мл 0,05% раствора.

Армин (Arminum)

Фосфорорганическое соединение, обладающее сильным антихолинэстеразным действием, необратимо ингибирует холинэстеразу. По фармакодинамике соответствует другим препаратам этой группы, но превосходит их по силе и продолжительности действия. При передозировке оказывает сильное токсическое действие с проявлением центральных и периферических холиномиметических эффектов. В очень малых количествах применяется как миотическое и противоглаукомное средство в виде глазных капель.

Форма выпуска 10 мл 0,005-0,01% раствора во флаконах. Во избежание общего резорбтивного действия после закапывания армина прижимают область слезного мешочка в течение 2-3 минут.

Следует помнить, что антихолинэстеразные средства необратимого действия весьма ядовиты, особенно в неразведенном виде. Необходимо избегать их попадания внутрь, на кожу, слизистые.

При передозировке ингибиторов холинэстеразы или отравлении фосфорорганическими веществами развиваются явления, подобные перераздражению холинергических нервов, причем возможно проявление, наряду с периферическими эффектами, и центральных: подергивания языка, лицевых мышц, скелетной мускулатуры, угнетение сознания, клонических судорог, угнетения дыхательного центра. Возможен также паралич дыхательной мускулатуры вследствие периферической блокады нервно-мышечной проводимости. Эти эффекты снимаются введением атропина.

Припередозировке или отравлении ингибиторами холинэстеразы вводят дипироксим, изонитрозин, которые восстанавливают активность холинэстеразы. Реактиваторы холинэстеразы вводят как можно раньше вместе с атропином, подкожно, внутримышечно и внутривенно - в зависимости от состояния больного.

Реактиваторы холинэстеразы обладают большим сродством к молекуле ингибитора, чем к ферменту, и, конкурентно взаимодействуя с ним, высвобождают холинэстеразу из комплекса с избыточным препаратом или фосфорорганическим веществом.

М-холинорецепторы

Атропин и подобные ему средства устраняют периферические и центральные эффекты ацетилхолина, холиномиметиков (прямых и непрямых) только там, где локализованы М-холинорецепторы. Атропин - конкурентный антагонист ацетилхолина, связывается с М-холинорецепторами и блокирует их, не позволяя действовать естественному медиатору ацетилхолину. Связь атропина с рецепторами в 1000 раз прочнее, чем с ацетилхолином, поэтому антагонизм односторонний и действие блокатора очень трудно снять холиномиметиком.

Клинически значимые эффекты М-холиноблокаторов (на примере атропина) следующие:

Сердечно-сосудистая система - понижает влияние блуждающего нерва, это ведет к увеличению частоты сердечных сокращений, снятию атриовентрикулярной блокады (2 мг атропина полностью блокируют действие блуждающего нерва на сердце).

Центральная нервная система - стимулируется, поэтому при передозировке он вызывает беспокойство, возбуждение, доходящее до делирия и галлюцинаций. Развивается гипертермия, усиленная из-за уменьшения потоотделения.

Глаз - атропин вызывает мидриаз и повышение внутриглазного давления. Это связано с расширением зрачка и блокадой оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза, поэтому атропин может спровоцировать приступ глаукомы. Зрение корректируется на дальнюю точку видения, так как ресничная мышца расслабляется, цинновы связки натягиваются и кривизна хрусталика уменьшается. Действие атропина на глаз продолжительное (от 3 дней до 2 недель).

Гладкая мускулатура - перистальтика ЖКТ снижается, устраняется мышечный спазм в кишечнике, гладкомышечных органах, расслабляется бронхиальная мускулатура, понижается тонус мочевого пузыря.

Железы внутренней секреции - секреторная активность всех желез подавляется. Характерны сухость во рту, уменьшение количества слезной жидкости, уменьшение секреции потовых желез, сгущение бронхиального секрета.

Атропин

Это алкалоид растения беладонны (красавки), легко всасывается в ЖКТ. Обычная доза внутрь 0,25-2 мг или 0,4-1 мг парентерально. Применяют для торможения парасимпатического отдела вегетативной нервной системы перед операцией, для снижения активности желез внешней секреции (слюнных потовых), для увеличения проводимости при атриовентрикулярной блокаде и брадикардии и увеличении числа сердечных сокращений, как спазмолитик при спазме гладко-мышечных органов, как антидот при отравлении М-холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами, в офтальмологии как мидриатик, для исследования глазного дна, лечения иритов, иридоциклитов и травм глаза. Атропин хорошо всасывается в ЖКТ и быстро распределяется. Его значительный уровень в ЦНС достигается уже через 20-30 минут после всасывания. После введения быстро исчезает из крови, Т1/2 = 2 час.

Около 60% дозы выводится с мочой в неизменном виде. Эффекты препарата в отношении парасимпатических функций быстро снижаются во всех органах за исключением глаза. Эффекты на радужку и цилиарную мышцу продолжаются от 72 часов до 3 недель.

Отравление атропином и другими холиноблокаторами проявляется периферическими и центральными эффектами: сухостью во рту с затруднением речи и глотания, жаждой, мидриазом, ухудшением зрения, светобоязнью, сухостью кожи, гипертермией, тахикардией, беспокойством, возбуждением, маниями, галлюцинациями с последующим угнетением ЦНС и комой.

Лечение предусматривает быстрое удаление, если это возможно, остатков препарата, введение больших доз холиномиметиков, прежде всего антихолинэстеразных препаратов (физостигмина, прозерина), симптоматическое лечение - противосудорожная, противопсихотическая терапия, ИВЛ, охлаждение.

Выпускается атропин в порошках; таблетках по 0,0005 г; в 10% глазной мази; в ампулах по 1 мл 0,1 % раствора; в глазных каплях 1% - 5 мл.

Холиноблокирующим действием обладают такие препараты, как платифиллина гидротартрат, скополомина гидробромид, метацин и ряд других (пирензепин, ипратропиума бромид, циклодол).

Лоперамид.

Угнетает перистальтику кишечника, повышает тонус анального сфинктера, оказывает мощное антидиарейное действие. Период полувыведения 9-12 часов, биотрансформируется в печени и выводится в виде конъюгатов с желчью.

Применяется при острой и хронической диарее.

Противопоказан при беременности и кормлении грудью.

Среди побочных эффектов сонливость, головокружение, слабость, сухость во рту.

Форма выпуска: таблетки и капсулы по 2 мг. При острой диарее – по 4 мг; затем по 2 мг после каждого жидкого стула.

Дети после 6 лет – по 2 мг, затем по 2 мг после каждого жидкого стула.

Максимальная суточная доза для взрослых – 16мг; у детей – 6 мг на 20 кг массы тела.

По некоторым источникам является агонистом опиоидных рецепторов, подобно морфину снижает тонус и моторику ЖКТ.

Метацин (Methacinum)

Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Периферические эффекты более отчетливы, чем у атропина. Прежде всего это касается расслабляющего действия на гладко-мышечные органы. Влияние на сердечно-сосудистую систему и на глаз менее выражено, чем у атропина.

Применяется при почечных и печеночных коликах. для уменьшения саливации, бронхиальной секреции, для снижения тонуса мускулатуры разных отделов ЖКТ. Таблетки по 0,002 и ампулы 1 мл 0,1% раствора (для подкожного, внутримышечного и внутривенного применения).

Циклодол (Cyclodolum)

Является центральным блокатором Н- и М-холинорецепторов. Подавляет стимулирующие холинергические влияния на базальные ганглии. Оказывает центральное и, в меньшей мере, периферическое холиноблокирующее действие.

Его применяют при болезни Паркинсона и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы (например, при медикаментозном паркинсонизме).

Побочные эффекты - атропиноподобное периферическое действие - сухость во рту, нарушение аккомодации, головокружение. При передозировке - эффект возбуждения ЦНС. Лечение циклодолом длительное. Выпускают препарат в таблетках по 1, 2, 5 мг. Суточная доза 1-2 мг.

Результаты.

Результаты

Выводы

Решите фармакологические задачи

1. Случайный прием внутрь лекарственного препарата вызвал следующие симптомы: мышечные подергивания, брадикардию, сужение зрачков, рвоту, понос, обильное слюноотделение. Какой препарат вызвал отравление? Назовите меры помощи

2. У детей после прогулки в лесу возникло тяжелое состояние: обильное слюноотделение, проливной пот, слезотечение, сужение зрачков, тошнота, рвота, обильный водянистый понос. Пульс 60 ударов в минуту, неправильный. Дыхание затрудненное, свистящее. Головокружение, галлюцинации. Сознание спутано. Периодически возникает мышечная дрожь, слабые судороги. Чем вызвано это состояние?

3. У собаки за 2 недели до опыта перерезают глазодвигательный нерв, вызывая денервацию циркулярной мышцы радужной оболочки. Как реагирует денервированная радужная оболочка на введение в конъюнктивальный мешок пилокарпина и физостигмина?

4. Внутривенное введение ацетилхолина вызывает падение артериального давления, однако если животному предварительно ввести 0,1% раствор атропина сульфата (1мл), то в ответ на введение ацетилхолина возникает не снижение, а повышение артериального давления. Объясните причину изменения эффекта ацетилхолина.

5. Клинический случай: врач скорой помощи обнаружил у ребенка 5 лет явления острого психоза с двигательным и речевым возбуждением, галлюцинациями. Объективно: зрачки резко расширены, больной натыкается на предметы, кожа красная, сухая, пульс 96, дыхание 24 в минуту. Каким веществом произошло отравление? Какая антидотная терапия показана?

Назовите препараты:

Средство, снижающее внутриглазное давление
Средство при миастении
Реактиватор холинэстеразы
Антихолинэстеразный препарат необратимого действия
Средство, облегчающее нервно-мышечную передачу
М-холиномиметик при атонии кишечника
Средство, возбуждающее М- и Н- холинорецепторы
Антихолинэстеразное средство для лечения глаукомы
М- холиномиметик в глазных каплях

10.Средство при атонии мочевого пузыря

11. Антихолинэстеразное средство, проникающее через ГЭБ

Выписать рецепты

пилокарпина гидрохлорид в глазных каплях
фотил в глазных каплях
атропина сульфат для инъекций
атропина сульфат в глазных каплях.
прозерин в ампулах
ипратропиума бромид.
лоперамид
циклодол
пирензепин в таблетках

Вопросы для самостоятельной подготовки:

1. Классификация средств, действующих в области холинергических синапсов.

2. М-холиномиметики: действие на глаз, гладкомышечные органы, секреторный аппарат.

3. М-холиномиметики. Применение клинической практике.

4. Антихолинэстеразные средства. Механизм действия. Классификация. Применение.

5. Отравление антихолинэстеразными препаратами. Меры помощи.

6. М-холинолитики. Механизм действия. Влияние на глаз, систему кровообращения, гладкие мышцы, железы. Особенности действия на ЦНС.

7. Препараты группы атропина. Применение. Отравление атропином, меры помощи.

Антихолинэстеразные средства (непрямые М- и Н- холиномиметики)

Прозерин, физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, армин.

3. Средства, влияющие на М- холинорецепторы:

а) М-холиномиметики (пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин);

б) М-холиноблокаторы (М-холинолитики) - атропина сульфат, скополамина гидробромид, платифиллина гидротартрат, метацин, ипратропиум бромид, пирензепин.

4. Средства, влияющие на Н-холинорецепторы:

а) Н-холиномиметики (цититон, лобелина гидрохлорид):

б) Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы - бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад; миорелаксанты - дитилин, тубокурарина хлорид, ардуан, тракриум).

Лекция № 12

Тема: « Холиномиметики»
План:

1) Понятие М-и Н-холинорецепторов.

2) Классификация холиномиметиков.

3) Локализация М-холинорецепторов.

4) Сравнительная характеристика М-холиномиметиков.

5) Симптомы отравления Мускарином. Первая помощь.

6) Локализация Н-холинорецепторов.

7) Сравнительная характеристика Н-холиномиметиков.

8)Сравнительная характеристика М,Н-холиномиметиков прямого и непрямого действия(антихолинэстеразных средств).

9) Симптомы отравления ФОС. Первая помощь.
Все холинорецепторы делятся:

1.М-Холинорецепторы -мускариночувствительные. Мускарин- яд мухомора.

2.Н-холинорецепторы- никотиночувствительные. Никотин-алкалоид листьев табака.

Когда проводились исследования нервной системы на животных, было установлено, что рецепторы, локализованные в одних органах, одинаково чувствительны и реагируют на малые дозы мускарина, связываются с ним, вызывая при этом изменение функций этих органов и совсем не реагируют на никотин. Их назвали М-холинорецепторами. Рецепторы в других органах чувствительны к малым дозам никотина, связываются с ним и вызывают изменения функций этих органов, и не реагируют на мускарин. Их назвали Н-холинорецепторами. Все холинорецепторы делятся на подтипы: М1, М2, Нn, Н m. Каждый подтип имеет свою строгую локализацию и определенную функцию. Лекарственные средства, действующие в холинергических системах делят на 2 группы: Холиномиметики и Холиноблокаторы.

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики: Н-холиномиметики:

Пилокарпин, Ацеклидин, Цисаприд. Цититон, Лобелин,

Анабазин, “Табекс,”Лобесил”

М,Н-холиномиметики:

Прямого действия: Непрямого действия

Ацетилхолин Антихолинэстеразные

Карбохолин

Непрямого действия (Антихолинэстеразные):

а) Обратимого действия: б) Необратимого действия:

Физостигмин Армин

Галантамин ФОС(фосфороорганические

Прозерин(Неостигмин) соединения): Хлорофос,

Оксазил (Амбеноний) Дихлофос

Пиридостигмин (Калимин) Табун, Зарин

Дистигмин (Убретид) (средства химического нападения)

М-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на М-холинорецепторы. Типичным представителем является мускарин (алкалоид гриба мухомора).

Локализация М-холинорецепторов:

М-холинорецепторы локализуются преимущественно в PS нервной системе:

1).В ЦНС (подкорковые структуры, ретикулярная формация, кора);

2)В постганглионарных волокнах в сердце. Их содержит блуждающий нерв- вагус, он оказывает тормозное влияние на сердце;

3)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих гладкие мышцы: бронхов, Ж.К.Т., глаз, мочевыводящих и желчевыводящих путей;

4)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих клетки желёз (слюнных, желудка, бронхиальных);

5) В постганглионарных S . волокнах , иннервирующих кожу.

Эффекты, которые возникают в органах при возбуждении

М-холинорецепторов лекарственными средствами М-холиномиметиками:

На сердце:

1.При в/в введении М-холиномиметики вызывают внезапную остановку сердца- парентерально их не используют!!!

2.Брадикардия (замедление сердечных сокращений) т.к. усиливается тормозное вагусное влияние на сердце(локализация в проводящей системе сердца);

3. Снижение А.Д (гипотензия);

На бронхи:

1.Сужение бронхов, до бронхоспазма (приступа удушья), особенно у больных бронхиальной астмой. (не желательные эффекты)

2.Повышение секреции бронхиальных желёз.

Положительные эффекты, имеющие практический интерес:

1.Улучшение моторики кишечника и мочевыводящих путей: повышается тонус и перистальтика кишечника, одновременно расслабляются сфинктеры, при этом скорость перемещения пищевых масс, газов увеличивается – устраняется атония кишечника, метеоризм, при передозировке возникают запоры (задержка дефекации).

2.Повышение тонуса мочевого пузыря – устраняется атония мочевого пузыря, при передозировке возникает задержка мочеиспускания.

3. Повышение тонуса мышц глаз:а) сокращается круговая мышца радужки, в следствии чего сужается зрачок(миоз); б) в следствие сокращения ресничной мышцы глаза повышается отток жидкости из передней камеры глаза через фантановы пространства (трабекуберная сеть - находится в основании радужки) и шлемов канал в венозную систему глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления – используется для лечения глаукомы; в) сокращение круговой мышцы глаза (цилиарное тело глаза) приводит к перемещению брюшка мышцы, к которой крепится циннова связка ближе к хрусталику. В следствие циннова связка расслабляется – капсула хрусталика перестаёт растягиваться и хрусталик становится более выпуклым (так как очень эластичный). В следствие этого появляется спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкое видение)-плохо видны предметы вдали.

Глаукома это заболевание со стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазу, приводящее к слепоте. Её обострение (глаукомный криз) требует экстренной помощи! Для лечения глаукомы применяют глазные капли: Пилокарпин, Ацеклидин , которые действуют несколько часов: слёзный канал прижимают пальцем, чтобы раствор не стекал в полость носа - закапывают в коньюктивальный мешок.

При передозировке М-холиномиметиков ярко проявляются вызываемые ими эффекты, а так же при отравлении мухомором или препаратами этой группы, так называемые холинергические эффекты (их могут отчасти вызывать препараты разных фармакологических групп):

Брадикардия, снижение А.Д (гипотония);

Затруднение дыхания (бронхоспазм);

Усиленное потоотделение, слюнотечение, обильная мокрота;

Усиленная,болезненная перистальтика кишечника, которая сопровождается рвотой, поносом;

Повышается тонус мочевого пузыря, что приводит к задержке мочеиспускания;

Расширение кожных сосудов;

Сужение зрачков- спазм аккомодации;

Не ясно видны дальние предметы;

Психомоторное возбуждение и судороги.

Смерть может наступить от паралича дыхательного центра.

Все симптомы легко снимаются М-холиноблокаторами, которые вызывают противоположные эффекты, т.к. являются односторонними антагонистами, например, раствор Атропина сульфата, вводят п/к.

Показания:

Лечение глаукомы, назначают глазные капли, плёнки, мази с Пилокарпином. В связи с его высокой токсичностью нельзя вводить парентерально.

При атонии желудка, кишечника и мочевого пузыря после операционных или патологических-чаще используют Ацеклидин в растворе, вводят подкожно т.к. он менее токсичен, чем Пилокарпин.

Противопоказания:б ронхиальная астма, заболевание сердца – инфаркты, пороки, беременность, эпилепсия, гиперкинезы-повышенный тонус гладких мышц внутренних органов.

Пилокарпин – алкалоид, получаемый из бразильского растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Внутрь (per оs) не назначают, при в/в введении вызывает остановку сердца!!!Применяют только местно, в офтальмологии: 1.) в форме глазных капель 1% водный раствор по 1,5 мл. в тюбик – капельнице и 1%, 2% растворы по 5 и 10 мл. во флаконах, назначают по 1-2 кап., 3-4 р. в день в коньюктивальный мешок для понижения внутриглазного давления при глаукоме; для снятия мидриаза (расширения зрачка) после применения Атропина (для исследований глазного дна); в комплексной терапии с каплями « Тимол», «Проксодолол»- для снижения внутриглазного давления; в составе комбинированных препаратов « Фотил», «Фотил–форте» (пилокарпин+тимолол); 1% раствор по 5,10 мл с метилцеллюлозой (продленнного действия); 2) в форме глазных плёнок пролонгированного действия, их закладывают глазным пинцетом за нижнее веко 1-2 раза в сутки, коллагеновые, набухающие (смачиваются слёзной жидкостью), зелёного цвета. Содержат 2,7 мг Пилокарпина каждая плёнка. Упакованы в пеналах по 20 штук; глазные плёнки «Пилорен» (пилокарпин 2.5 мг +адреналин 1 мг) в 1 пленке; 3)глазная мазь 1%, 2% , закладывают лопаточкой за нижнее веко 1-2 раза в сутки.

Ацеклидин « Глаудин», « Глаунорм» раствор 0,2% вампулах по 1 и 2 мл., вводят п/к; порошок для приготовления глазных капель. Применяют при атонии мочевого пузыря, повышает суточный диурез, послеоперационной атонии мускулатуры Ж.К.Т., в акушерстве при понижении тонуса матки, для остановки маточных кровотечений в после родовом периоде; для рентгенологических исследований пищевода, желудка и 12-перстной кишки, вводят раствор п/к за 15 мин до исследований;в офтальмологии применяют глазные капли 2% для сужения зрачков и понижения внутриглазного давления при глаукоме;для снятия мидриаза от глазных капель Гоматропина – 5% раствора, при мидриазе от Атропина и Скополамина -малоэффективен.

Противопоказания: бронхиальная астма, заболевания сердца, Ж.К.Т. кровотечения, эпилепсия, беременность.

Цисаприд «Координакс», «Перистил» таблетки по 0.005, 0.01, суспензия в ампулах по 1 мл. Относится к прокинетикам, имеет другой механизм действия: усиливает выход Ацетилхолина из пресинаптических окончаний, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Повышает тонус и перистальтику кишечника и тонус сфинктера пищевода, предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод. Применяют при парезах желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника, хронических запорах, для ускорения перистальтики при рентгенологических исследованиях ЖКТ.

Противопоказания: желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функций печени и почек.

Симптомы передозировки и отравления М-холиномиметиками:

слюнотечение, понос, рвота, потливость, сужение зрачка, понижение А.Д., замедление работы сердца. Легко снимается Х.Б. – Атропином, Метацином.

Н-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на Н-холинорецепторы.

Н-холинорецепторы локализуются в ЦНС, каротидных клубочках(скопление кровеносных сосудов в месте разветвления сонной артерии), вегетативных ганглиях S и Р S нервной системы.

Типичным представителем является никотин - алкалоид листьев табака. Очень токсичен, 1-2 капли чистого никотина убивает человека. В Россию табак был завезен Петром I из Голландии. При сгорании табака при курении вдыхаются с дымом помимо никотина фенол, окись углерода.синильная кислота, смолы. радиоактивный полоний -именно с ним и связывают канцерогенное действие табака. Курение вызывает ряд заболеваний сердечно- сосудистой системы, легких, желудка, онкологические заболевания. Влечение к курению связывают с фармакологическими эффектами никотина: возбуждение Н-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, стимуляция мозгового вещества надпочечников с усилением выброса адреналина, который тоже возбуждает центры головного мозга, повышает АД, учащает пульс, что создает ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. ВозбуждениеН-холинорецепторов вегетативных ганглиев приводит к сужению сосудов, а каротидной зоны приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и рефлекторному выбросу вазопрессина- антидиуретического гормона задней доли гипофиза, который тоже сужает сосуды и задерживает жидкость в организме. Медицинское значение Н-холиномиметиков ограничено, используется только способность возбуждать хеморецепторы сосудов каротидных клубочков и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра, т. о. они являются аналептиками рефлекторного действия . Действуют сильно, но кратковременно 2-5 мин при в/в введении, что используется при угнетении дыхательного центра при отравлении барбитуратами морфином и его аналогами, (снижается чувствительность его клеток к СО2) , тогда прибегают к его рефлекторной стимуляции. При п/к и в/м введении для должного эффекта необходимо вводить дозу этих препаратов в 10-20 раз большую, а это приводит к опасным побочным эффектам, вплоть до остановки сердца, поэтому вводят только в/в в малых дозах. Показания к применению: 1.Для возобновление дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными анальгетиками, окисью углерода, рефлекторная остановка дыхания на операциях, при утоплении, травмах. Применяют в/в растворы лобелина или цитизина. Цититон водный раствор алкалоида цитизина, из семян растения Ракитника Cytisus laburnum , 0.15% по 1 мл. Лобелин 1% по 1 мл растворалкалоида из растения Lobelia inflate. 2. Для отвыкания от курения, применяют: «Табекс», «Лобесил», «Анабазин» таблетки внутрь или сублингвально по схеме, постепенно снижая дозу, пленки с цитизином по 10и 50 шт., буккально- на десну или на слизистую за щекой; жевательные резинки «Гамибазин», содержащие анабазин, «Никоретте» содержащие терапевтические дозы никотина, курсом 20-25 дней; «Табекс» таблетки, содержащие алкалоид цитизин; Анабазин- таблетки, пленки, жевательная резинка, содержащиеалкалоид растения Anabasis aphilla; «Лобесил» таблетки, содержащие 0.002мг алкалоида лобелина. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слабость, повышение АД, раздражительность. Противопоказания : язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, органические заболевания сердечно- сосудистой системы, лечение должно производится под наблюдением врача.

М, Н-холиномиметики прямого действия.

Карбохолин, Ацетилхолин . Для применения в медицинской практике и для выпускается синтетический Ацетилхолин-хлорид 0.1, 0.2 порошка во флаконах по 5 мл. Разводят водой для инъекций и вводят в/м, п/к,. Как лекарство применяется редко, при приеме внутрь быстро разрушается (гидролизуется), при парентеральном введении действует быстро, но не долго, плохо проникает через ГЭБ, не оказывает центрального действия. Применяют как сосудорасширяющее при спазмах периферических сосудах и артерий сетчатки глаз, редко при атонии кишечника и мочевого пузыря, для рентгенологических исследований пищевода. В/в не вводят, он может вызвать резкое падение АД и остановку сердца. Противопоказания: бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, эпилепсия.При передозировке наблюдается: резкое понижение АД, брадикардия, профузный пот, миоз(сужение зрачка), усиление перистальтики кишечника и др. В таких случаях вводят 1 мл п/к или в/в 0.1% раствора атропина.

Карбохолин порошок для изготовления 0.5-1% глазных капель ex tempore при глаукоме. Миостат- 0.01% раствор, применяется для сужения зрачка при глазных операциях, вводят в переднюю камеру глаза. Б олее активен и более продолжительного действия, чем Ацетилхолин. Не разрушается при приеме внутрь, поэтому выпускался в таблетках и растворах для инъекций, которые в настоящее время исключены из Государственного реестра. Сильнее, чем Ацетилхолин повышает тонус мочевого пузыря и кишечника, при местном применении в виде глазных капель снижает в/глазное давление при глаукоме.

Противопоказания и побочные эффекты как у Ацетилхолина.

М, Н-холиномиметики непрямого действия или Антихолинэстеразные средства. Ингибируют истинную и ложную холинэстеразу – фермент, разрушающий Ацетилхолин, в результате чего медиатор накапливается в холинергическом синапсе, его действие усиливается и продлевается. При этом одновременно возбуждаются и М- и Н-холинорецепторы. Кроме того сами антихолинэстеразные средства, помимо разрушения фермента, возбуждают холинорецепторы, причем большинство препаратов в большей степени возбуждают М-холинорецепторы, поэтому наблюдается урежение ЧСС, повышение тонуса бронхов, миоз (сужение) зрачков, саливация-усиление секреции слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника, мочевого пузыря и желчевыводящих путей. Меньшее число препаратов в большей степени проявляют Н-холиномиметические эффекты: возбуждение ЦНС, сужение сосудов и повышение АД.

Антихолинэстеразные обратимого действия. Связывают холинэстеразу на несколько часов, после чего она полностью восстанавливается и влияния Ацетилхолина снижается. Они чаще применяются в медицинской практике:

Физостигмин и Галантамин хорошо проникают через ГЭБ, поэтому их назначают при поражениях (торможении) деятельности ЦНС, после перенесенных травм, инсультов, полиомиелита.

Физостигмин алкалоидкалабарских бобов- семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Ф.в.: порошок для приготовленияглазных капель 0.25%-1% раствор, при глаукоме снижает в/глазное давление,когда пилокарпин не эффективен. Для лечения б. Альцгеймера(нарушение предметной памяти), при прогрессирующем слабоумии, применяют в комплексе с ноотропными средствами.

Галантамин алкалоид клубней подснежника Воронова Calanthus Woronoviи в других видах подснежника. Форма выпуска: 0.1%, 0.25%, 0.5% и 1 % растворы в ампулах по 1 мл, п/к , при остаточных явлениях после полиомиелита, инсульта, травм ЦНС, для ускорения и облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения.

Прозерин, Оксазил, Пиридостигмин, Дистигмин напротив, не проникают через ГЭБ, их применяют при послеоперационных атониях кишечника и желудка. Прозерин синтетическое вещество, таблетки по 0.015, глазные капли 0.5%, 0.05% раствор в ампулах., п/к. Внутрь принимают по таблетке 2-3 раза в день. При атонии кишечника и мочевого пузыря, для повышения мышечного тонуса(декураризации) после миорелаксации тубокурарином в анестезиологии; миастении, параличах поперечно- полосатой мускулатуры. «Убретид» Дистигмин, препарат более длительного действия, применяют аналогично, 0. 05%раствор в ампулах по 1 мл, в/м, таблетки 0.5 мг внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2-3 дня. Общее возбуждение и М- и Н-холинорецепторов вызывает много побочных эффектов, поэтому антихолинэстеразные комбинируют с М-холиноблокаторами (Атропином), в тщательно подобранных дозах, что бы исключить М-холиномиметические эффекты. Противопоказания: бронхиальная астма, органические заболевания сердца, блокады в проводящей системе.

Антихолинэстеразные необратимого действия.

Необратимо блокируют холинэстеразу, исключая холинергический контроль за функциями организма. Не используются в медицине. За исключением препарата «Армин», глазные капли, 0.01% раствор для лечения глаукомы.

ФОС(фосфоро-органические) хлорофос, дихлофос-это высокоэффективные бытовые инсектициды. ФОВ (фосфороорганические отравляющие вещества), средства химического нападения Табун, Зарин , в настоящее время их разработка и использование запрещено Международной Конвенцией.

Картина отравления ФОС (антихолинэстеразными необратимого действия) : миоз, саливация желез, затруднение дыхания до бронхоспазма, торможение ЦНС сменяется судорожными приступами, гипотония, спастические сокращения ЖКТ, рвота, понос, боли в животе, смерть наступает от острого нарушения дыхания. Первая помощь : введение М-холиноблокаторов, например, раствора Атропина сульфата п/к, или реактиваторов холинэстеразы «Дипироксим», «Изонитрозин».
Контрольные вопросы для закрепления:
1.Каким путем были выделены М- и Н-холинорецепторы?

2.Какие симптомы возникают при отравлении мухомором? Какие при этом оказывают меры помощи?

3.Какие симптомы возникают при отравлении хлорофосом? Какие при этом оказывают меры помощи?

4. В каких растениях содержатся вещества холиномиметического действия?

5.В каких комбинированных препаратах применяется Пилокарпина гидрохлорид?

6.Почему растворы Лобелина и Цититона можно вводить в организм только внутривенно?
Рекомендуемая литература:
Обязательная:

1.В.М.Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин «Фармакология с рецептурой», учебник для фармацевтических училищ и колледжей/ под редакцией В.М. Виноградова-4 изд.испр.- СПб.: Спец. Лит., 2008-864с.:ил.
Дополнительная:

1. М.Д. Гаевый, П.А. Галенко - Ярошевский, В.И. Петров, Л.М. Гаевая «Фармакология с рецептурой»: Учебник. – Ростов н/Д: издательский центр «МарТ», 2008 – 480с.

2.М.Д. Машковский «Лекарственные средства» - 16 изд., перераб.. испр. И доп.-М.:Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.- 1216 с.

3. Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008г.- 1520с.

4.Атлас лекарственных средств. – М.: СИА Интернейшнл ЛТД. ТФ МИР:Изд-во Эксмо, 2008. – 992 с., ил.

5. Н.И. Федюкович Справочник по лекарственным препаратам: в 2 ч. Ч. П.. – Мн.: Интерпрессервис; Книжный Дом, 2008 – 544 с.

6.Д.А.Харкевич Фармакология с общей рецептурой: Учебник для медицинских училищ и колледжей. – М,: ГЭОТАР – МЕД,2008, - 408 с., ил.
Электронные ресурсы:

1.Электронная библиотека по дисциплине. Лекция по теме «Холиномиметики».

Классификация по механизму действия

I. м-, н-Холиномиметические средства (возбуждают как м-, так и н-холинорецепторы):

1. Прямого типа действия ацетилхолин, карбахолин;

2. Косвенного типа действия (антихолинэстеразные средства): прозерин, галантамина гидро- бромид, физостигмина салицилат, пиридостигмина бромид и др.

II. м Холиномиметические средства (возбуждают м-холинорецепторы): мускарин, пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

III. н-Холиномиметические средства (возбуждают н-холинорецепторы): никотин, цититон.

Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики)

К этой группе относятся препараты прямого типа действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовой эфиры холина) и непрямого типа действия - антихолинэстеразные средства.

При введении в организм м-, н-холиномиметикив преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы. В медицинской практике применяются ограниченно. Ацетилхолина хлорид очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не используется. Данное средство преимущественно применяется в экспериментальной фармакологии. В отличие от ацетилхолина, карбахолин НЕ гидролизуется настоящей холинэстеразой и обнаруживает более продолжительное действие. Препарат назначают в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

В отличие от прямых, косвенные м-, н-холиномиметики, больше известные под названием "антихолинэстеразные средства", широко применяют в медицинской практике.

Исходя из названия данной группы, механизм действия препаратов заключается в блокаде холинэстеразы - фермента, разрушающего ацетилхолин. Структурно подобные ацетилхолина, эти препараты связываются с холинэстеразой. В результате в холинергических синапсах накапливается медиатор, что приводит к развитию холиномиметических действия. Возбуждение м холинорецепторов приводит к сужению зрачка, снижение внутриглазного давления, спазма аккомодации, повышение сократительной функции непосмугованих (гладкой) мышечной ткани пищеварительного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличение секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и др.) , снижение частоты сердечных сокращений. Понижение артериального давления происходит вследствие образования оксида азота. Возбуждение н-холинорецепторов облегчает проведение нервного импульса к скелетных мышц и способствует усилению их сократительной способности.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет устойчивость их комплекса с ферментом. Вещества, которые при взаимодействии с холинэстеразой образуют комплекс, медленно распадается, вызывают временное, относительно непродолжительное, обратимое подавление активности фермента. После окончания действия препаратов активность холинэстеразы восстанавливается. При применении веществ, образующих с ферментом комплекс, не способен к диссоциации (необратимое ингибирование), самостоятельный процесс гидролиза ацетилхолина начинается после биосинтеза новой холинэстеразы, а активность заблокированной холинэстеразы может восстановиться только при использовании специальных реактиваторов. Исходя из вышесказанного, антихолинэстеразные препараты делятся на две группы: обратимые и необратимые действия.

К антихолинэстеразных средств обратимого действия относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, ривастигмин (соединения третичного азота), которые хорошо всасываются в ЖКТ, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на ЦНС, а также неостигмин (прозерин), пиридостигмина бромид, дистигмину бромид (четвертичные азотсодержащие вещества), которые плохо всасываются при энтеральном введении, не пересекают гематоэнцефалический барьер, практически не изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев, однако значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные средства оборотной действия назначают для лечения:

1) глаукомы (кроме галантамина, который оказывает местное раздражающее действие)

2) послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (с этой целью целесообразно применять четвертичные амины, которые не проникают в ЦНС);

3) миастении (слабость скелетных и мимических мышц в связи с нарушением нервно-мышечной передачи импульса)

4) заболеваний периферической нервной системы (вялого паралича, парезов, невритов, полиневритов)

5) мышечного паралича, связанного с нарушением функции головного и спинного мозга (после травм, инсульта, полиомиелита) используют третичный амин, галантамина гидробромид, который проникает в ЦНС

6) передозировка антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов чаще всего применяют прозерин - как препарат периферической и кратковременного действия;

7) в стоматологической практике - сухости полости рта (ксеростомия) и неврита лицевого нерва (галантамина гидробромид, прозерин).

Физостигмина салицилат является первым представителем природных антихолинэстеразных средств обратимого действия - солью главного алкалоида калабарських бобов (семена западноафриканской растения, Physostigma venenosum, семейства бобовых, Fabaceae). В последние годы применяют преимущественно в экспериментальной фармакологии.

Галантамина гидробромид (нивалин) - соль алкалоида, выделенного из клубней подснежников Воронова и обычного (Galanthus woronowii и Galanthus nivalis, из семьи амариллисовых, Amaryllidaceae). Хорошо абсорбируется в пищеварительном канале и из подкожных тканей, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует подобно физостигмина, однако его мускариновые и никотиновые эффекты выражены и длятся дольше. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. Влияет непосредственно на мышцы. Используют галантамина гидробромид при миастении, прогрессирующей мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невриты, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при детских церебральных параличах. Галантамина гидробромид можно использовать при атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом миорелаксантов антидеполяризующих действия. При введении раствора галантамина гидробромида в конъюнктивальную полость может наблюдаться временный отек конъюнктивы.

Прозерин является синтетической четвертичных аммониевых веществом с выраженной оборотной Антихолинэстеразные активностью, проявляющейся в м-и н-холинергических синапсах. При пероральном применении плохо абсорбируется в пищеварительном канале (биодоступность около 2%). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Мета болизуеться, главным образом, микросомального фермента печени. При внутри- мышечном введении 67 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

По периферическими эффектами близок к физостигмина и галантамина, но, в отличие от этих препаратов, не действует на центральные холинергические синапсы. Используется для диагностики и лечения в случаях тяжелой миастении (myasthenia gravis ), послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, как антагонист м холиноблокаторов и миорелаксантов антидеполяризующих действия и у больных глаукомой. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности.

Пиридостигмина бромид (калимин) - антихолинэстеразные средства оборотной действия, по химическому строению близок к предыдущему препарата. По действию на нервно-мышечную передачу, моторику пищеварительного тракта, тонус мочевого пузыря и бронхов уступает прозерина, но действует дольше. Вызывает брадикардию.

Большинство антихолинэстеразных средств необратимой действия являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Вещества способны устойчиво фосфоруваты естеразнои участки активных каталитических центров ацетилхолинэстеразы и вызывают их необратимую неконформацийну трансформацию. ФОС хорошо растворяются в липидах, быстро проникают через неповрежденную кожу и слизистые оболочки и очень легко - в центральную нервную систему.

К лекарственным препаратам, которые являются ФОС, относятся армия и фосфакол. В качестве лекарственных средств ФОС применяют только местно при глаукоме, так как они являются токсичными для организма соединениями. В быту и на производстве достаточно часто встречаются случаи отравления ФОС (инсектициды, пестициды).

В случае передозировки антихолинэстеразных средств (отравление ФОС) развиваются миоз, гипотензия, рвота, бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, диарея, могут возникнуть клонические судороги, которые сменяются периодами тремора, коматозное состояние. При передозировке антихолинэстеразных средств назначают функциональные антагонисты - м-холиноблокаторы (атропин вводят в вену по 2-4 мл 0,1% раствора). В случае отравления ФОС, кроме м холиноблокаторов, назначают реактиваторами холинэстеразы (оксимы). Практически ценными реактиваторами холинэстеразы оксимного группы является Алокс и изонитрозина (хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер), которые похожи по механизму реактивування холинэстеразы, активностью, способу применения и эффективностью. Механизм их действия связан с физическими и химическими свойствами реактиваторов, что способствует оптимальной ориентации их молекул на молекулах ацетилхолинэстеразы и связыванию с анионными участками активных каталитических центров этого фермента. В дальнейшем нуклеофильные центры оксимов атакуют фосфорированный ФОС-естеразнои центры, в результате чего происходит фосфорилирования Окси, отщепление образованного таким образом комплекса от холинэстеразы и восстановление ее ферментативной активности. Препараты имеют слабую м холиноблокирующее действие, восстанавливают энергетические ресурсы.

Холиномиметики - это средства, которые увеличивают возбуждение в районе окончаний холинергического нерва.

Классификация

Подразделяются на прямые холиномиметики, которые вызывают возбуждение холинорецепторов, и на антихолинэстеразные непрямые элементы, инактивирующие холинестеразу. Прямой тип принято дополнительно разделять на М- и Н-холиномиметики в фармакологии.

М-холиномиметики способны возбуждать преимущественно центровые межнейронные синапсы либо периферические нервно-эффекторные районы исполнительных органов. В них наблюдается содержание М-холинорецепторов. К таковым относят «Пилокарпин» и «Ацеклидин».

Н-холиномиметики - это средства, которые вызывают возбуждение Н-холинорецепторов. Они считаются иннервированными нейронами. При этом их тела размещаются в центральной а кроме того, в симпатических и парасимпатических узлах. Также они находятся в мозговом веществе надпочечников и в зонекаротидном клубочке. К ним относят препараты «Цититон» наряду с «Лобелином». К М- и Н-холиномиметикам, которые возбуждают холинорецепторы, относится «Карбахолин».

Применение холиномиметиков рассмотрим в данной статье.

Принцип действия

Антихолинэстеразные препараты блокируют абсолютно все активные каталитические районы ацетилхолинэстеразы. Подобные процессы приводят к накоплению ацетилхолина в области синаптической щели. В рамках классификации процессов по механизму воздействия происходит разделение на такие группы, как необратимое и оборотное влияние.

При введении прямого типа холиномиметиков в организме могут значительно преобладать эффекты, связанные с возбуждением нервов парасимпатического типа. К примеру, это будет выражаться в виде замедления сердечного ритма, уменьшения интенсивности сокращений сердца.

Изменения

Кроме того, происходят следующие изменения:

Снижается внутриглазное давление.
Происходят спазмы аккомодации.
Сужаются зрачки.
Усиливается перистальтика кишечника.
Повышается тонус всех внутренних органов, особенно улучшается состояние гладких мышц.
Усиливается мочевыделение.
Расширяются сосуды.
Происходит снижение артериального давления наряду с расслаблением сфинктеров.

Таким образом, они являются средствами, ускоряющими механизм воздействия холинергических нервов.

Холиномиметики - это вещества, которые имитируют воздействие ацетилхолина и оказывают на работу того или иного органа влияние, подобное раздражению холинэргических нервов. Некоторые холиномиметические средства, к примеру никотиномиметические вещества, могут оказывать воздействие преимущественно на чувствительные к никотину холинорецепторы. К ним следует отнести следующие компоненты: никотин, анабазин, лобелии, цитизин и субехолин. Что касается мускариночувствительных холинорецепторов, то на них действуют такие вещества, как мускарин, ареколин, пилокарпин, бензамон, ацеклидин и карбахолин. Эффекты холиномиметиков уникальны.

Механизм воздействия их идентичен механизму работы ацетилхолина, который выделяется в окончаниях холинэргических нервов. Также он может быть введен извне. Подобно ацетилхолину, эти средства обладают положительно заряженным атомом азота в своей молекуле.

Подробнее механизм действия холиномиметиков рассмотрим по каждому виду.

Н-холиномиметики

Н-холиномиметиками считаются вещества, возбуждающие н-холинорецепторы. Такие элементы еще называют чувствительными к никотину рецепторами. Н-холинорецепторы связаны с каналами клеточных мембран. При возбуждении Н-холинорецепторов каналы открываются и происходит вхождение в деполяризацию мембраны, что вызывает энергетический эффект. Холиномиметики в фармакологии применяются с давних времен.

Н-холинорецепторы преобладают в нейронах парасимпатических и симпатических ганглиев, а также в хромаффинных клетках мозгового компонента надпочечников и в районе каротидных клубков. Помимо этого, Н-холинорецепторы могут быть обнаружены в центральной нервной системе, в особенности в клетках, которые оказывают тормозное воздействие на мотонейроны спин-ного мозга.

Н-холинорецепторы локализуются в нервно-мышечных синап-сах, то есть в области концевых пластинок скелетных мышц. В случае их стимуляции может происходить сокращение скелетных структур.

М-холиномиметики

Препараты рассмотрим ниже. М-холиномиметические вещества могут усиливать секрецию потовых, пищеварительных, а также бронхиальных желез. Кроме того, благодаря их воздействию наблюдаются следующие реакции организма:

Стоит отметить, что М-холиномиметические средства используются преимущественно для лечения глаукомы. Сужение зрачков, которое вызывается этими компонентами, ведет к понижению внутриглазного давления. Каков же механизм холиномиметиков?

Эффекты веществ, которые возбуждают М- и Н-холинорецепторы, схожи в основном с воздействием М-холиномиметических препаратов. Это осуществляется благодаря возбуждению Н-холинорецепторов. Среди веществ, которые относятся к М- и Н-холиномиметикам, широкое лечебное использование находят исключительно антихолинэстеразные средства.

Механизм действия М-холиномиметиков интересует многих.

Отравление препаратами

Отравление этими средствами может сопровождаться следующими реакциями организма:

Происходит резкое увеличение секреции слюны, а также пота.
Понос.
Сужение зрачков.
Замедление пульса. Следует отметить, что в случае отравления антихолинэстеразными препаратами пульс, наоборот, учащается.
Падение артериального давления.
Астматическое дыхание.

Лечение отравлений в данной ситуации необходимо сводить к тому, чтобы ввести пациенту «Атропин» или другие холинолитические средства.

Применение

Холиномиметики - это вещества, которые возбуждают холинорецепторы. Они, как правило, применяются в глазной медицине в качестве миотического средства, способного понижать внутриглазное давление. В рамках этого преимущественным использованием обладают третичные амины, хорошо всасывающиеся конъюнктивой, в особенности это такие лекарственные препараты, как «Пилокарпин» и «Ацеклидин».

Чем объяснить сужение зрачков

Сужение зрачков под воздействием М-холиномиметиков можно объяснить сокращением круговых мышц радужки, которая получает холинергическую иннервацию, предоставляемую ей Данная круговая мышца содержит М-холинорецепторы. Параллельно благодаря процессу сокращения ресничной мышцы, которая обладает подобной иннервацией, происходят спазмы аккомодации, то есть установка на ближнее видение кривизны хрусталика.

Понижение внутриглазного давления

Наряду с сужением зрачка М-холиномиметики в рамках своего воздействия на глаз могут вызывать еще один весьма важный клинический эффект, а именно происходит понижение внутриглазного давления. Именно этот процесс и используется для лечения глаукомы.

Подобный эффект можно объяснить тем, что во время сужения зрачка утолщается радужка, благодаря чему происходит расширение лимфатических щелей, расположенных в углу передней камеры зрительного органа. Благодаря этому происходит увеличение оттока жидкости из внутренних районов глаза, что, собственно, и вызывает снижение внутриглазного давления. Правда, подобный механизм не считается единственной причиной снижения внутриглазного давления, который вызывается М-холиномиметиками, ввиду того, что отсутствует строгая корреляции между провоцируемыми ими миотическими эффектами и снижением внутриглазного давления.

Миотическое воздействие

Миотическое воздействие М-холиномиметиков при условии чередования их с мидриатическими препаратами можно использовать также для разрывания спаек, которые препятствуют регуляции ширины зрачков. Резорбтивное воздействие веществ, которые возбуждают М-холинорецепторы, используется при атонии кишечника и мочевого пузыря.

Для того чтобы избежать напрасного процесса возбуждения ганглиев, предпочтительно избирательно применять действующие М-холиномиметики, такие, как «Мехолин» либо «Бетанехол». Их вводят подкожно для того, чтобы обеспечить быстрое воздействие, а также точность дозировки. Учитывая то, что данный путь не связан с всасыванием посредством слизистой, подкожно вводят растворы четвертичных аминов, среди которых «Карбахолин», «Мехолин» или «Бетанехол». Действие холиномиметиков до конца не изучено.

Компоненты, блокирующие холинорецепторы, и их применение

Вещества, которые блокируют М-холинорецепторы, обладают более широким лечебным применением по сравнению с М-холиномиметиками. В клинике болезней зрительных органов избирательно влияющие М-холинолитики используют для расширения зрачков, что вызывает расслабление круговых мышц радужки. Также они используются для временного характера, в рамках которого происходит расслабление ресничных мышцы. Чаще всего в подобных целях используют раствор «Атропина» в форме глазных капель. Препараты холиномиметики представлены ниже.

Расслабление круговых и ресничных мышц радужки создает полный покой внутриглазного состояния, что используют при воспалительных процессах, а кроме того, при глазных травмах. Вызываемое М-холинолитиками расширение зрачков наряду с параличом аккомодации используют также в рамках исследования преломляющей В этих целях вместо «Атропина» предпочитают применять кратковременно действующие М-холинолитики, обычно ими служат такие препараты, как «Амизил», «Гоматропин», «Эуфталмин» и «Метамизил». Их растворы назначаются в форме глазных капель.

Где применяют «Атропин»

Основным назначением к резорбтивному использованию избирательных М-холинолитиков служат спазмы гладкомышечных органов. Такими органами являются желудок, кишечник, желчные каналы и тому подобное. Для этого используют непосредственно «Атропин», а также растения, которые его содержат, например, красавка и другие. Кроме того, могут подойти многочисленные синтетические М-холинолитики.

Важным основанием для употребления М-холинолитиков служит их центральное воздействие. К избирательным М-холинолитикам с центральным воздействием относят такие препараты, как «Амизил», «Бензацин», «Метамизил» и другие эфиры аминоспиртов, которые содержат третичный азот наряду с ароматическими кислотами, включающими в себя гидроксил. В рамках блокирования центральных М-холинорецепторов, они потенцируют воздействие снотворных, а также наркотических и анальгетических препаратов, предупреждая перевозбуждение гипоталамических центров, которые заведуют гипофизарно-адреналовой системой.

Заключение

Таким образом, холиномиметические средства являют собой вещества, способные возбуждать холинорецепторы, то есть биохимические системы организма. Они не могут быть однородными. Они избирательно чувствительные к никотину и находятся в ганглиях симпатических, а, кроме того, парасимпатических нервов. Также их можно наблюдать в мозговом веществе надпочечников наряду с каротидными клубками и в окончаниях двигательных элементов центральной нервной системы. Холинорецепторы могут также проявлять избирательную чувствительность к алкалоиду мускарину.

Нами рассмотрена классификация холиномиметиков.

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xo-линорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

N-холинорецепторы непосредственно связаны с Nа + -каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na + -каналы открываются, вход Na + ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

N N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N N -холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спинного мозга.

N м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синапсах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин - алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, которая на воздухе приобретает коричневый цвет. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, дыхательных путей, через кожу. Легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Большая часть никотина (80-90%) метаболизируется в печени. Никотин и его метаболиты выводятся в основном почками. Период полуэлиминации (t l /2) 1-1,5 ч. Никотин выделяется молочными железами.

Никотин стимулирует в основном N N -холинорецепторы и в меньшей степени М м -холинорецепторы. В действии никотина на синапсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецепторы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы: 1) возбуждение, 2) деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны), 3) недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов). При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некоторые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживающее действие (большинство сосудов получает только симпатическую иннервацию). Никотин суживает сосуды потому что: 1)стиму-лирует симпатические ганглии, 2) увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников, 3) стимулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбудительные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N N -xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинап-тические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормозных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС.

N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин стимулирует высвобождение медиаторов ЦНС - дофамина, норадреналина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секрецию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, приятное ощущение успокоения или активизации (зависит от типа высшей нервной деятельности). Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, Снижает стрессовые реакции, проявления депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение аппетита - с выделением серотонина и норадреналина.

Курение. В сигарете содержится 6-11 мг никотина (смертельная доза никотина для человека около 60 мг). За время курения сигареты в организм курильщика попадает 1-3 мг никотина. Токсическое действие никотина умеряется его быстрой элиминацией. Кроме того, к никотину быстро развивается привыкание (толерантность).

Еще больший вред при курении приносят другие вещества (около 500), которые содержатся в табачном дыме и обладают раздражающими и канцерогенными свойствами. Большинство курильщиков страдают воспалительными заболеваниями органов дыхания (ларингит, трахеит, бронхит). Рак легких у курильщиков бывает значительно чаще, чем у некурящих. Курение способствует развитию атеросклероза (никотин повышает в плазме крови уровень ЛПНП и снижает уровень ЛПВП), возникновению тромбозов, ос-теопорозу (особенно у женщин старше 40 лет).

Курение во время беременности приводит к снижению массы плода, повышению послеродовой смертности детей, отставанию детей в физическом и психическом развитии.

К никотину развивается психическая зависимость; при прекращении курения курильщики испытывают тягостные ощущения: ухудшение настроения, нервозность, беспокойство, напряжение, раздражительность, агрессивность, снижение концентрации внимания, снижение познавательных способностей, депрессию, повышение аппетита и массы тела. Наиболее выражено большинство этих симптомов через 24-48 ч после прекращения курения. Затем они уменьшаются примерно в течение 2 нед. Многие курильщики, понимая вред курения, тем не менее не могут избавиться от этой вредной привычки.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекращении курения, рекомендуют: 1) жевательную резинку, содержащую никотин (2 или 4 мг), 2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выделяющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеивается на здоровые участки кожи), 3) мунштук, содержащий картридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, головокружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероприятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе таблеток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

Статьи по теме