Нарушение второго этапа белкового обмена - процессов эндогенного синтеза и распада белка. Нарушение белкового обмена в организме человека или чем рискует веган Нарушения синтеза белка в микробах
Значение белкового обмена для организма определяется, прежде всего тем, что основу всех его тканевых элементов составляют именно белки, непрерывно подвергающиеся обновлению за счет процессов ассимиляции и диссимиляции своих основных частей – аминокислот и их комплексов. Поэтому нарушения обмена белков в различных вариантах являются компонентами патогенеза всех без исключения патологических процессов.
Роль протеинов в организме человека:
· структура всех тканей
· рост и репарация (восстановление) в клетках
· ферменты, гены, антитела и гормоны – это белковые продукты
· влияние на водный баланс через онкотическое давление
· участие в регуляции кислотно-основного баланса
Общее представление о нарушении белкового обмена можно получить при изучении азотистого равновесия организма и окружающей среды.
1. Положительный азотистый баланс – это состояние, когда из организма выводится меньше азота, чем поступает с пищей. Наблюдается во время роста организма, при беременности, после голодания, при избыточной секреции анаболических гормонов (СТГ, андрогены).
2. Отрицательный азотистый баланс – это состояние, когда из организма выводится больше азота, чем поступает с пищей. Развивается при голодании, протеинурии, кровотечениях, избыточной секреции катаболических гормонов (тироксин, глюкокортикоиды).
Типовые нарушения белкового обмена
1. Нарушения количества и качества поступающего в организм белка
2. Нарушение всасывания и синтеза белков
3. Нарушение межуточного обмена аминокислот
4. Нарушение белкового состава крови
5. Нарушение конечных этапов белкового обмена
1. Нарушения количества и качества поступающего в организм белка
а) Одной из наиболее частых причин нарушений белкового обмена является количественная иликачественная белковая недостаточность. Это обусловлено ограничением поступления экзогенных белков при голодании, низкой биологической ценностью пищевых белков, дефицитом незаменимых аминокислот.
Проявления при белковой недостаточности:
· отрицательный азотистый баланс
· замедление роста и развития организма
· недостаточность процессов регенерации тканей
· уменьшение массы тела
· снижение аппетита и усвоения белка
Крайними проявлениями белковой недостаточности являются квашиоркор и алиментарный маразм.
Алиментарный маразм – патологическое состояние, возникающее в результате длительного полного голодания и характеризующееся общим истощением, нарушением обмена веществ, атрофией мышц и нарушением функций большинства органов и систем организма.
Квашиоркор – заболевание, поражающее детей раннего возраста, вызывается качественным и количественным дефицитом белка при условии общей калорийной избыточности пищи.
б) Избыточное потребление белков вызывает следующие изменения в организме:
· положительный азотистый баланс
· диспепсия
· дисбактериоз
· кишечная аутоинфекция, аутоинтоксикация
· отвращение к белковой пище
2. Нарушение всасывания и синтеза белков
· нарушения расщепления белков в желудке (гастриты с пониженной секреторной активностью и низкой кислотностью, резекции желудка, опухоли желудка). Белки – носители чужеродной антигенной информации и должны расщепляться при переваривании, утрачивая антигенность, иначе их неполное расщепление приведет к пищевой аллергии.
· нарушение всасывания в кишечнике (острые и хронические панкреатиты, опухоли поджелудочной железы, дуодениты, энтериты, резекция тонкого кишечника)
· патологические мутации регулирующих и структурных генов
· нарушение регуляции синтеза белка (изменение соотношения анаболических и катаболических гормонов)
3. Нарушение межуточного обмена аминокислот
1. Нарушение трансаминирования (образование аминокислот)
· недостаточность пиридоксина (вит. В 6)
· голодание
· заболевания печени
2. Нарушение дезаминирования (разрушение аминокислот) вызывает гипераминоацидемию ® аминоацидурию ® изменение соотношения отдельных аминокислот в крови ® нарушение синтеза белков.
· недостаток пиридоксина, рибофлавина (В 2), никотиновой кислоты
· гипоксия
· голодание
3. Нарушение декарбоксилирования (протекает с образованием СО 2 и биогенных аминов) приводит к появлению большого количества биогенных аминов в тканях и нарушению местного кровообращения, повышению проницаемости сосудов и повреждению нервного аппарата.
· гипоксия
· ишемия и деструкция тканей
4. Нарушение белкового состава крови
Гиперпротеинемия – увеличение белка в плазме крови > 80 г/л
Последствия гиперпротеинемии: повышение вязкости крови, изменение ее реологических свойств и нарушение микроциркуляции.
Гипопротеинемия – уменьшение белка в плазме крови < 60 г/л
· голодание
· нарушение переваривания и всасывания белков
· нарушение синтеза белка (поражения печени)
· потеря белка (кровопотери, заб. почек, ожоги, воспаления)
· повышенный распад белка (лихорадка, опухоли, катаболических гормонов)
Последствия гипопротеинемии:
· ¯ резистентности и реактивности организма
· нарушение функций всех систем организма, т.к. нарушается синтез ферментов, гормонов и т.д.
5. Нарушение конечных этапов белкового обмена. Патофизиология конечных этапов белкового обмена включает в себя патологию процессов образования азотистых продуктов и выведение их из организма. Остаточный азот крови – это небелковый азот, остающийся после осаждения белков.
В норме 20-30 мг% состав:
· мочевина 50%
· аминокислоты 25%
· др. азотистые продукты 25%
Гиперазотемия – увеличение остаточного азота в крови
Накопление остаточного азота в крови приводит к интоксикации всего организма, в первую очередь ЦНС и развитию коматозного состояния.
В синтезе белков на рибосомах микроорганизмов, состоящих из 30S и 50S субъединиц (у человека – 60S и 40S субъединиц; единицы седиментации), различают следующие стадии:
1) инициация – присоединение аминокислот к мРНК с помощью тРНК (триплет антикодона тРНК взаимодействует с кодоном мРНК);
2) элонгация – присоединение тРНК с новой аминокислотой к кодону мРНК в месте А (ацил) рибосомы;
3) транспептидация – присоединение уже образованного пептида из места Р (пептидил) к новой аминокислоте в месте А рибосомы;
4) транслокация – в связи с движением рибосомы по мРНК образовавшийся пептид перемещается из места А в место Р; тРНК отсоединяется (рис. 83).
Рис. 83. Основные этапы синтеза белка на рибосомах.
К антибиотикам, нарушающим синтез белков, относятся аминогликозиды, тетрациклины, хлорамфеникол, макролиды, линкозамиды.
Аминогликозиды нарушают правильное присоединение новой аминокислоты.
Тетрациклины препятствуют соединению антикодона тРНК с кодоном мРНК.
Хлорамфеникол нарушает транспептидацию.
Макролиды и линкозамиды влияют на процессы транслокации и могут конкурировать между собой (при этом их антибактериальное действие ослабляется).
Аминогликозиды
Аминогликозиды – антибиотики широкого спектра действия. Действуют на грамотрицательные и некоторые грамположительные бактерии. Не действуют на метициллин-резистентные стафилококки.
Аминогликозиды плохо проникают через порины клеточной стенки бактерий. Антибиотики (в частности, пенициллины), нарушающие целостность клеточной стенки, облегчают проникновение аминогликозидов в бактериальную клетку.
Через цитоплазматическую мембрану бактерий аминогликозиды проникают путём кислородзависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).
Проникая в цитоплазму бактериальной клетки, аминогликозиды воздействуют на 30-ю субъединицу рибосом. Нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий. Аминогликозиды нарушают правильное считывание мРНК. В результате в месте А (рис. 83) присоединяются другие аминокислоты и образуются «неправильные» (нефункциональные) белки, которые оказывают повреждающее влияние на цитоплазматическую мембрану.
В более высоких дозах аминогликозиды нарушают образование полисом. Под влиянием аминогликозидов полисомы разделяются на отдельные рибосомы (моносомы), которые не способны двигаться по мРНК.
Таким образом, при действии аминогликозидов нарушается:
1) проницаемость цитоплазматической мембраны;
2) синтез белков бактерий.
Действие аминогликозидов бактерицидно.
Аминогликозиды – высокополярные соединения (поликатионы). Практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводятся внутримышечно или внутривенно. Не проникают через гематоэнцефалический барьер. Проникают в стекловидное тело глаз. Проникают через плаценту. В высоких концентрациях определяются в секретах желез, плевральной жидкости, в суставах.
Аминогликозиды мало метаболизируются в организме; 50–60 % выделяется почками в неизменённом виде. Это способствует эффективности аминогликозидов при инфекционных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. В то же время при почечной недостаточности токсическое действие аминогликозидов (ототоксичность, нефротоксичность) усиливается.
Применяют аминогликозиды в основном при тяжёлых инфекциях, вызыванных чувствительными к аминогликозидам микроорганизмами (сепсис, перитонит, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, раневые и ожоговые инфекции).
Выделяют следующие поколения аминогликозидов:
I поколение – стрептомицин, канамицин, неомицин;
II поколение – гентамицин, тобрамицин;
III поколение – амикацин, нетилмицин.
Стрептомицин (Streptomycin) – первый из открытых антибиотиков, эффективный в отношении микобактерий туберкулёза. За открытие стрептомицина S. A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию. Он же ввёл термин «антибиотик».
Стрептомицин оказался также высокоэффективным лекарственным средством при чуме, туляремии, бруцеллёзе. Эффективен в отношении кокков (пневмококки относительно устойчивы), гемофильной палочки, клебсиелл, шигелл, сальмонелл. Устойчивы к стрептомицину анаэробы, спирохеты, риккетсии, синегнойная палочка. Применяют стрептомицин при туберкулёзе, туляремии, чуме (вместе с доксициклином), бруцеллёзе, а также при пневмониях, хронических осложнённых инфекциях мочевыводящих путей. Вводят внутримышечно или внутривенно.
Канамицин (Kanamycin) применяют при устойчивости микобактерий туберкулёза к стрептомицину.
Неомицин (Neomycin) в связи с более высокой токсичностью применяют только местно. Препарат не всасывается при энтеральном введении и может назначаться внутрь при энтеритах, а также для подавления микробной флоры кишечника перед хирургическими операциями.
Из аминогликозидов II поколения наиболее часто применяют гентамицин.
Гентамицин (Gentamicin) эффективен в отношении стафилококков, энтерококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, палочки туляремии, бруцелл. В отличие от препаратов I поколения, гентамицин и другие препараты II поколения действуют на синегнойную палочку. Устойчивы к гентамицину анаэробные бактерии, менингококки, бледная трепонема, микоплазмы, хламидии, легионеллы. Гентамицин малоэффективен при туберкулёзе. Вводят гентамицин внутримышечно или внутривенно (медленно или капельно; t 1/2 гентамицина – 2–3 ч); 50–60 % неизменённого гентамицина выводится почками.
Применяют гентамицин при пневмониях, абсцессе лёгкого, сепсисе, перитоните, эндокардите, вызванном энтерококками (совместно с бензилпенициллином), остром холецистите и холангите, остром и хроническом пиелонефрите, цистите, простатите, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей, костей (остеомиелит), суставов, при раневых и ожоговых инфекциях, вызванных чувствительными к гентамицину микроорганизмами.
Наружно гентамицин применяют при пиодермиях, инфицированных ранах, а также в глазной практике при блефарите, конъюнктивите в виде глазных капель (по 1 капле 4–6 раз в день).
Побочные эффекты гентамицина:
– снижение слуха;
– вестибулярные нарушения;
– тошнота, рвота;
– нарушения функции печени;
– протеинурия, мышечная слабость;
– лейкопения;
– кожные сыпи.
Противопоказан гентамицин при миастении.
Тобрамицин (Tobramycin) сходен по свойствам и применению с гентамицином. Более эффективен в отношении синегнойной палочки. В виде препарата Тобрекс применяется в качестве глазных капель при блефарите, конъюнктивите, кератоконъюнктивите, иридоциклите.
Аминогликозиды III поколения – амикацин, нетилмицин – сходны по спектру действия с гентамицином и тобрамицином. Эффективны в отношении бактерий, устойчивых к аминогликозидам I и II поколений.
Амикацин (Amikacin) – аминогликозид наиболее широкого спектра действия; применяется при неэффективности гентамицина. Эффективен в отношении микобактерий туберкулёза.
Накапливается в межклеточной жидкости, выводится почками с высокой концентрацией в моче. Применяют амикацин при пневмониях, абсцессе лёгких, эндокардитах, инфекциях почек и мочевыводящих путей, остеомиелите, ожоговой инфекции, комплексном лечении туберкулёза. Вводят внутримышечно или внутривенно капельно.
Нетилмицин (Netilmycin) сходен по свойствам с амикацином.
Из других аминогликозидов в медицинской практике применяют сизомицин, паромомицин, фрамицетин.
Сизомицин (Sisomycin) вводят внутримышечно или внутривенно при инфекциях желче- и мочевыводящих путей, при пневмониях, менингите, перитоните, сепсисе, инфекционных артритах, остеомиелите.
Паромомицин (Paromomycin) плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Назначают внутрь при гастроэнтеритах, энтероколите, сальмонеллёзе, шигеллёзе, амёбиазе, лямблиозе, а также при подготовке к операциям на кишечнике.
Фрамицетин (Framycetin) – препарат для местного применения. В виде спрея для носа применяют при ринитах, ринофарингитах, синуситах.
Побочные эффекты аминогликозидов:
1) нефротоксическое действие (поражение почечных канальцев) при длительном применении (гентамицин > тобрамицин > амикацин = стрептомицин, нетилмицин);
2) ототоксическое действие (необратимые нарушения чувствительных клеток улитки и вестибулярного аппарата):
- нарушения слуха чаще вызывают амикацин, нетилмицин, тобрамицин;
- вестибулярные нарушения (головокружения, атаксия, нарушение равновесия) чаще вызывают амикацин, стрептомицин, гентамицин; ототоксическое действие аминогликозидов значительно усиливается при совместном применении с петлевыми диуретиками (фуросемид и др.), которые также обладают ототоксическими свойствами;
- нарушения нервно-мышечной передачи (препятствуют входу ионов Са 2+ в окончания двигательных нервных волокон при деполяризации пресинаптической мембраны); могут усиливать действие курареподобных средств;
- аллергические реакции .
Противопоказаны аминогликозиды при миастении.
Аминоциклитолы
Спектиномицин (Spectinomycin; тробицин) – антибиотик широкого спектра действия. Сходен по химической структуре с аминогликозидами, однако отличается от них по механизму действия. Нарушает синтез белков на стадии транслокации, не влияя (в отличие от аминогликозидов) на правильное считывание кодона мРНК. Действует бактериостатически. Особенно эффективен (действует бактерицидно) в отношении Neisseria gonorrhoeae. Почти полностью (90 %) выводится почками в неизменённом виде.
Применяют спектиномицин только для лечения урогенитальной гонореи у мужчин и женщин. Неосложнённая гонорея (острый уретрит, проктит, цервицит) может быть излечена одной внутримышечной инъекцией спектиномицина.
Стрептограмины
Хинупристин (Quinupristin) и дальфопристин (Dalfopristin) нарушают синтез белков, действуя на 50S субъединицу рибосом и ингибируя пептидилтрансферазу. По отдельности эти препараты малоэффективны, но при совместном применении бактерицидны в отношении грамположительных бактерий, в частности метициллин-резистентных стафилококков, ванкомицин-резистентных энтерококков, стрептококков и стафилококков. Дальфопристин изменяет структуру рибосом, повышая связывание с рибосомами хинупристина.
Комбинированный препарат этих соединений вводят внутривенно при инфекциях, вызванных энтерококками и стафилококками, устойчивыми к ванкомицину. Препарат эффективен при инфекциях, вызванных гемофильной палочкой, моракселлой, микоплазмами, легионеллами, хламидиями. Не действует на синегнойную палочку.
Побочные эффекты:
– флебиты;
– артралгии;
– миалгии.
Тетрациклины
Тетрациклины (содержат в своей химической структуре 4 конденсированных цикла) – антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют на 30S субъединицу рибосом; препятствуют присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с очередной аминокислотой, нарушая таким образом процесс элонгации. Действие тетрациклинов бактериостатическое.
Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы – хламидии, легионеллы, микоплазмы, риккетсии.
Тетрациклины (чаще всего доксициклин) – препараты выбора при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), бруцеллёзе (совместно с гентамицином или рифампицином), холере, чуме, хламидиозе лёгких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или уреаплазмой, болезни Лайма (клещевой боррелиоз).
Тетрациклины – препараты резерва при сифилисе, гонорее, сибирской язве, иерсиниозе, шигеллёзе, амёбиазе.
Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легионелл, кишечной палочки, Н. pylori, сальмонелл, возбудителей туляремии, а также плазмодиев малярии.
Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей, метициллин-резистентные стафилококки.
Тетрациклины всасываются при назначении внутрь (тетрациклин на 60 %, доксициклин – почти полностью). Молоко, антацидные средства, препараты железа могут задерживать всасывание тетрациклинов, так как тетрациклины образуют хелатные соединения с ионами Са 2+ , Mg 2+ , Al 3+ , Fe 2+ .
В связи с образованием хелатных соединений с ионами Са 2+ тетрациклины депонируются в костной ткани, а также в ткани зубов и могут нарушать их развитие. Тетрациклины нельзя назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам.
Доксициклин (Doxycycline; вибрамицин) назначают внутрь при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), инфекциях, вызванных хламидиями (трахома, пситтакоз, урогенитальный хламидиоз), бруцеллёзе, чуме, холере, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма), инфекциях дыхательных путей (пневмонии, обострении хронического бронхита), желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, а также при сибирской язве, малярии в качестве резервного препарата – при сифилисе.
В кишечнике всасывается почти полностью (около 90 %). Длительность действия – 12 ч (назначают 2 раза в сутки). Выводится почками в виде неактивных метаболитов. Препарат вводят также внутривенно.
Побочные эффекты доксициклина:
– диспепсические расстройства;
– головная боль;
– нарушения зрения;
– гепатотоксическое действие;
– фотосенсибилизация кожи;
– кандидамикоз кишечника;
– возможен псевдомембранозный колит.
Тетрациклин (Tetracycline) назначают внутрь по тем же показаниям, что и другие тетрациклины. Длительность действия – 6 ч (назначают 4 раза в сутки). Местно при конъюнктивитах, блефаритах применяют глазную тетрациклиновую мазь (закладывают за веко 2–3 раза в день).
Окситетрациклин (Oxytetracycline) назначают внутрь или внутримышечно при пневмониях, бронхитах, ангинах, холецистите, пиелонефрите, кишечных инфекциях, эндометрите, простатите, а также при риккетсиозах, сифилисе, гонорее, бруцеллёзе. Местно в виде мази окситетрациклин применяют при конъюнктивите, блефарите, трахоме.
Побочные эффекты тетрациклинов:
Тошнота, рвота, глоссит;
Кандидамикоз ротовой полости, кишечника, влагалища (связан с подавлением нормальной микрофлоры);
Нарушения функции печени;
Кожные высыпания, фотосенсибилизация, аллергические реакции;
Возможны нарушения сетчатки глаз, функции костного мозга (анемия, нейтропения).
Тетрациклины депонируются в костной ткани, поэтому в раннем возрасте возможны нарушения развития костной ткани и зубов; тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. При длительном применении тетрациклинов возможно угнетение активности макрофагов и снижение иммунитета.
Тетрациклины, нарушая синтез белков бактерий, замедляют их рост и поэтому могут ослаблять действие пенициллинов, которые действуют бактерицидно на растущие бактерии.
Хлорамфеникол
Хлорамфеникол (Chloramphenicol; левомицетин) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Действует на 50S субъединицу рибосом; ингибирует пептидилтрансферазу и таким образом препятствует транспептидации – переносу пептидной цепи из места Р в место А для присоединения к новой аминокислоте (рис. 83). На большинство чувствительных микроорганизмов действует бактериостатически.
Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении менингококков, гемофильной палочки (в том числе резистентной к другим антибиотикам). Эффективен в отношении шигелл, сальмонелл, риккетсий, бруцелл, клостридий, хламидий, микоплазм, стрептококков, стафилококков, не продуцирующих пенициллиназу. Действует на В. fragilis, протей.
Устойчив к хлорамфениколу синегнойная палочка, микобактерии туберкулёза, стафилококки, продуцирующие пенициллиназу.
Назначают хлорамфеникол внутрь (препарат почти полностью всасывается в кишечнике); максимальный эффект через 2 ч; t 1/2 –2 ч.
В тяжёлых случаях хлорамфеникол вводят внутривенно. Хлорамфеникол проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет примерно 60 % от концентрации в плазме крови. В печени хлорамфеникол подвергается глюкуронированию под влиянием глюкуронилтрансферазы. Примерно 10 % неизменённого хлорамфеникола выделяется с мочой.
Применяют хлорамфеникол при менингитах в случае невозможности использовать пенициллины, при инфекциях, вызыванных гемофильной палочкой (если нельзя применить цефалоспорины III поколения). До появления фторхинолонов левомицетин был препаратом выбора при лечении брюшного тифа. В настоящее время левомицетин – препарат резерва при брюшном тифе и паратифах, бациллярной дизентерии, сыпном тифе и других риккетсиозах, холере, чуме, бруцеллёзе, туляремии, хламидиозе.
В виде глазных капель раствор хлорамфеникола применяют при конъюнктивитах, блефаритах (по 1 капле 4–6 раз в день).
Применение хлорамфеникола ограничено его угнетающим влиянием на кроветворение в костном мозге (возможны лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия). Другие побочные эффекты:
Суперинфекции (орофарингеальный кандидамикоз, стафилококковый энтероколит);
Стоматит, глоссит;
Неврит зрительного нерва, энцефалопатия.
Противопоказан хлорамфеникол новорожденным детям в связи с недостаточной в этом возрасте системой глюкуронирования хлорамфеникола; может вызывать у них «серый синдром» – цианоз, нерегулярное дыхание, сосудистый коллапс, рвоту, диарею (жидкий зеленый стул), вздутие живота, гипотермию, пепельно-серый цвет кожи; смертность – 40 %.
Хлорамфеникол ингибирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может усиливать и удлинять действие лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами. Так, хлорамфеникол увеличивает период полуэлиминации варфарина, фенитоина.
Хлорамфеникол, нарушая синтез белков бактерий, замедляет их рост и поэтому может ослаблять действие пенициллинов, которые действуют бактерицидно на растущие бактерии.
Макролиды
Макролиды – макроциклические соединения. К 14-членным макролидам относятся эритромицин и кларитромицин, к 15-членным – азитромицин (относится к азалидам), к 16-членным – джосамицин, спирамицин.
Макролиды действуют на 50S субъединицу рибосом и нарушают транслокацию – конечный этап синтеза белков на рибосомах бактерий (перемещение образованного пептида из места А в место Р в связи с движением рибосомы по мРНК – рис. 83). Могут конкурировать с линкозамидами за связывание с рибосомами; при этом действие антибиотиков взаимно ослабляется. Поэтому применять макролиды совместно с линкозамидами не рекомендуется.
На большую часть чувствительных микроорганизмов макролиды действуют бактериостатически, на некоторые – бактерицидно. Хорошо проникают в клетки организма, заражённые бактериями. Концентрации макролидов в клетках значительно превосходят их концентрации в плазме крови.
Макролиды эффективны в отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, боррелии, бледную трепонему, Н. pylori.
Макролиды не проникают через гематоэнцефалический барьер, в синовиальную жидкость.
К макролидам устойчивы кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, синегнойная палочка, клебсиеллы, возбудители чумы, туляремии, В. fragilis, метициллин-резистентные стафилококки.
Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов, пневмониях, вызыванных хламидиями, микоплазмами, легионеллами, при инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Рокситромицин и кларитромицин назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori.
Азитромицин высокоэффективен при уретральном хламидиозе.
Эритромицин (Erythromycin) оказывает бактерицидное действие в отношении стрептококков, пневмококков, бактериостатическое – в отношении стафилококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочки, хламидий, микоплазм, легионелл, бледной трепонемы. К эритромицину устойчивы кишечная палочка, шигеллы, сальмонеллы, синегнойная палочка.
Препарат всасывается при назначении внутрь, однако биодоступность препарата низкая (35 %). Распределяется в тканях (кроме ЦНС); проникает в предстательную железу и через плаценту. Как и другие макролиды, эритромицин хорошо проникает внутрь клеток тканей; концентрация препарата в клетках примерно в 13 раз выше, чем его концентрация в плазме крови. Концентрируется в печени, выделяется в основном с желчью. Период полуэлиминации (t 1/2) – 90 мин. Продолжительность действия – 6 ч.
Эритромицин – препарат выбора при инфекциях дыхательных путей, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы, легионеллы), пневмококками, стрептококками, при инфециях мочеполовых путей (простатит, эпидидимит, цервицит, уретрит), вызыванных хламидиями, уреаплазмами. Применяют эритромицин при пневмониях, ЛОР-инфекциях, болезни легионеров, трахоме, коклюше, дифтерии; в качестве резервного препарата – при скарлатине, бруцеллёзе, гонорее, сифилисе.
Назначают эритромицин внутрь 4 раза в сутки. В виде глазной мази применяют при конъюнктивитах, блефаритах (закладывают за веко 2 раза в день). Возможно внутримышечное введение эритромицина.
Побочные эффекты эритромицина:
– эпигастральный дистресс;
– тошнота, рвота, диарея;
– транзиторное снижение слуха;
– холестатическая желтуха;
– оппортунистические инфекции кишечника.
Кларитромицин (Clarithromycin; клацид) – 6-метокси-эритромицин. По сравнению с эритромицином, более эффективен в отношении гемофильной палочки. Создает более высокие внутриклеточные концентрации и более эффективен в отношении хламидий, легионелл, моракселл, микоплазм, а также возбудителя болезни Лайма (Borrelia burgdorferi). Действует на пневмококки, стрептококки, гонококки, гемофильную палочку, моракселлы, Н. pylori. Хорошо проникает в макрофаги, нейтрофилы. Выделяется с мочой (40 %) в виде метаболитов.
Назначают кларитромицин внутрь или внутривенно 2 раза в сутки (t 1/2 – 4–5 ч) при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, а также при инфекциях кожи и мягких тканей.
Побочные эффекты кларитромицина:
– тошнота;
– диарея;
– дозозависимая глухота.
Рокситромицин (Roxithromycin; рулид) назначают внутрь 1–2 раза в сутки при тонзиллите, фарингите, синусите, среднем отите, инфекциях полости рта, бронхитах, пневмониях, инфекциях мочеполовой системы, вызванных хламидиями, уреаплазмой, при инфекциях кожи (рожа, фурункулы, пиодермия), а также при дифтерии, коклюше. Урогенитальный хламидиоз излечивают рокситромицином в 100 % случаев. Концентрации рокситромицина в нейтрофилах и макрофагах выше, чем в плазме, соответственно в 34 и 16 раз.
Азитромицин (Azithromycin; сумамед) – азалид (включение нитро- (азо-) группы в макролидный цикл). По сравнению с эритромицином, менее эффективен в отношении стафилококков, однако имеет более широкий спектр противомикробного действия. Более эффективен в отношении гемофильной палочки, легионелл. Высокоэффективен в отношении токсоплазм. Эффективен в отношении пневмококков, гонококков, моракселл, хламидий, микоплазм, уреаплазм, бледной трепонемы, Н. pylori, возбудителей коклюша (Bordetella pertussis), газовой гангрены, болезни Лайма (Borrelia burgdoferi). Концентрация азитромицина в фагоцитах в 40 раз выше его концентрации в крови. Азитромицин выделяется в активной форме с желчью.
Назначают азитромицин внутрь 1 раз в сутки (t 1/2 – 48 ч) при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-инфекциях (ангина, тонзиллит, синусит, средний отит), инфекциях нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), вызванных пневмококками, гемофильной палочкой, хламидиями, микоплазмами, при скарлатине, болезни Лайма, уретрите, вызванном хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами, цервиците, гонорее, инфекциях кожи и мягких тканей, для эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты азитромицина:
– тошнота;
– диарея;
– дозозависимая глухота.
Противопоказан азитромицин при беременности, лактации, детям до 12 лет, при тяжёлых нарушениях функции печени, почек.
Мидекамицин (Midecamycin; макропен) назначают внутрь при инфекциях дыхательных и мочеполовых путей, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, моракселлы, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы), а также при стрептококковой, стафилококковой инфекции, для лечения и профилактики дифтерии и коклюша, при инфекциях желудочно-кишечного тракта, вызванных Campylobacter spp. Препарат эффективен в отношении Н. pylori.
Спирамицин (Spiramycin; ровамицин) обратимо связывается с 50S субъединицей рибосом и нарушает синтез белков. Оказывает бактериостатическое действие. Назначают спирамицин внутрь или внутривенно при пневмониях, вызыванных хламидиями, легионеллами, микоплазмами, при обострениях хронического бронхита, заболеваниях ЛОР-органов (тонзиллит, синусит, отит), инфекциях мочеполовой системы (в том числе при хламидиозе), инфекционных артритах, остеомиелите, инфекциях кожи и мягких тканей. Джосамицин (Josamycin; вильпрафен) назначают внутрь. Эффективен в отношении Chlamidia trachomatis, Chlamidia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Legionella pneumophila, Treponema pallidum, а также в отношении стрептококков, пневмококков, стафилококков, гонококков, менингококков, палочки дифтерии, возбудителя газовой гангрены. Особенно в высоких концентрациях определяется в ткани лёгких.
Применяют джосамицин при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов (фарингит, тонзиллит, ларингит, синусит, средний отит), при дифтерии (дополнительно к лечению дифтерийным анатоксином), при хламидийных, уреаплазменных инфекциях мочеполовой системы, а также при сифилисе в случаях невозможности применения препаратов бензилпенициллина.
Линкозамиды
Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Действуют на 50S субъединицу хромосом, нарушают процесс транслокации. Действуют преимущественно на грамположительные микроорганизмы в основном бактериостатически. Эффективны в отношении аэробных грамположительных бактерий – стафилококков (в том числе продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, а также в отношении клостридий, микоплазм. Эффективны в отношении анаэробных возбудителей (особенно Bacteroides fragilis). Резистентность бактерий к линкозамидам вырабатывается медленно. Линкозамиды хорошо проникают в костную ткань. Не проникают через гематоэнцефалический барьер.
Устойчивы к линкозамидам метициллин-резистентные стафилококки, большинство грамотрицательных бактерий, грибы, вирусы, простейшие.
Линкомицин (Lincomycin) эффективен в отношении грамположительных кокков, в том числе стафилококков, продуцирующих пенициллиназу. Высокоэффективен в отношении бактероидов. Малоактивен в отношении менингококков и гонококков. Не действует линкомицин на кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, легионеллы, синегнойную палочку, хламидии. Устойчивы к линкомицину трихомонады, грибы Candida.
В желудочно-кишечном тракте линкомицин всасывается неполностью – 25–40 %. Депонирутся в высокой концентрации в костной ткани. Выводится с желчью и мочой. Назначают линкомицин внутрь, внутримышечно, внутривенно и местно в виде мази.
Показания к применению линкомицина – сепсис, остеомиелит, инфекционные заболевания челюстей, септический эндокардит, пневмонии, абсцесс лёгкого, рожистое воспаление, отиты.
Побочные эффекты линкомицина:
– тошнота, рвота;
– глоссит, стоматит;
– диарея;
– нарушения функции печени;
– кожные высыпания;
– нейтропения, тромбоцитопения.
При назначении линкомицина внутрь возможен кандидамикоз кишечника и псевдомембранозный колит (вызывается Clostridium difficile), связанные с подавлением нормальной микрофлоры кишечника (при диарее приём препарата следует прекратить). Для лечения псевдомембранозного колита применяют метронидазол, ванкомицин.
В связи с выраженными побочными эффектами линкомицин всё чаще заменяют менее токсичным клиндамицином.
Клиндамицин (Clindamycin; далацин С) – производное линкомицина; в 2–10 раз более активен. На грамположительные кокки действует бактерицидно, на бактроиды – бактериостатически. При назначении внутрь всасывается 90 % препарата. Продолжительность действия клиндамицина – 6 ч. Выделяется почками и с желчью (10 % в неизменённом виде). По сравнению с линкомицином меньше раздражает желудочно-кишечный тракт, реже вызывает псевдомембранозный колит и другие побочные эффекты.
Назначают клиндамицин внутрь 4 раза в сутки при септическом эндокардите, инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, суставов, флегмонах челюсти, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, пневмонии, абсцессе лёгких, перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно капельно. При стафилококковом конъюнктивите клиндамицин назначают в виде глазных капель. При гнойно-воспалительных заболеваниях кожи наружно применяют гель с клиндамицином; при вагинальных инфекциях – вагинальный крем.
Белки органов и тканей нуждаются в постоянном обновлении. Нарушения динамического равновесия катаболизма и анаболизма могут приводить к развитию патологических процессов.
Синтез белка происходит в цитоплазме клеток на рибосомах. Начальным этапом синтеза белков явл. активация аминокислот под воздействием фермента и АТФ с образованием аминоациладенилатов. Активированная аминокислота вступает во взаимодействие с транспортной РНК, данный комплекс подтягивается к рибосоме. Рибосомы в сою очередь вступают в контакт с информационной РНК и, продвигаясь вдоль линейной структуры и-РНК, включают аминокислоты в определенной последовательности. После завершения синтеза полипептидная цепь снимается с рибосомы в окружающую среду, окончательно принимая пространственную конфигурацию, типичную для данного специфического белка. В регуляции синтеза белка принимают участие ген-оператор и регулирующий ген. Регулирующий ген ведает синтезом репрессора, который является ферментом и тормозит деятельность структурных генов. Репрессор взаимодействует с геном-оператором, который составляет единое целое со структурными генами. Репрессор может быть в активном и неактивном состоянии. Активный репрессор подавляет ген-оператор и синтез белка на структурных генах прекращается. Активатором репрессора может быть определенная концентрация белка в клетке. При недостатке белка репрессор заторможен и синтез белка в структурных генах увеличивается. Анаболические гормоны, канцерогенные в-ва тормозят репрессор.
Причины нарушения синтеза белка в клетке:
1. снижение кислорода в атмосферном воздухе и крови;
2. недостаток выработки АТФ.
3. недостаточное содержание белков и незаменимых аминокислот в пище (например, при недостатке триптофана – развивается гипопротеинемия, аргинина - снижается сперматогенез, метионина – развивается жировая инфильтрация печени, валина – возникают мышечная слабость, задержка роста, похудение и развитие кератозов);
4. недостаток анаболических гормонов.
5. нарушение деятельности структурных генов (мутации) (например, если вместо глутаминовой кислоты в молекулу гемоглобина включается валин, то развивается серповидноклеточная анемия);
6. нарушения отдельных этапов биосинтеза белков: репликации, транскрипции и трансляции.
7. при связывании репрессора (например, при блокировании его канцерогенными веществами возникает беспрерывный синтез белка);
8. при нарушении нейроэндокринной регуляции (например, при перерезке нервов и недостатке анаболических гормонов уменьшается выработка белка и изменяется его качество).
Гормоны, регулирующие белковый обмен, делятся на анаболические и катаболические . К анаболическим гормонам относятся соматотропные и гонадотропные гормоны передней доли гипофиза, гормоны половых желез, инсулин. Гормоны щитовидной железы в физиологических дозах в растущем организме стимулируют синтез белка, морфологическую и функциональную дифференцировку тканей. Нормальные дозы в условиях взрослого организма при достаточном и усиленном белковом питании проявляют катаболический эффект, который не приводит к нарушению азотистого равновесия и способствует выведению избытка белка. Гиперпродукция тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов оказывает катаболическое действие.
Кроме приобретенных существуют наследственные дефекты биосинтеза белка (нарушения образования факторов свертывания крови, гемоглобина, структурных белков в организме).
Причины усиленного распада белка:
1. избыточное поступление катаболических гомонов, которые активируют внутриклеточные протеиназы, локализованные в лизосомах;
2. повышение проницаемости лизосом под воздействием бактериальных токсинов, продуктов распада тканей, ацидоза, гипоксии и др. факторов, что способствует выделению катепсинов и усилению катаболических процессов.
Среди причин, вызывающих нарушения синтеза белка, важное место занимают различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм).
Если, например, в тканевом белке триптофан, лизин, валин содержатся в равных соотношениях (1:1:1), а с пищевым белком эти аминокислоты поступают в соотношении 1:1:0,5, то синтез тканевого белка будет обеспечиваться при этом ровно наполовину. Отсутствие в клетках хотя бы одной (из 20) незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.
Нарушение скорости синтеза белка может быть обусловлено расстройством функции соответствующих генетических структур. Повреждение генетического аппарата может быть как наследственным, так и приобретенным, возникшим под влиянием различных мутагенных факторов (ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи и пр.). Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, «ошибки» в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.
Одной из важных причин, вызывающих нарушение синтеза белка, может быть нарушение регуляции этого процесса. Регуляция интенсивности и направленности белкового обмена контролируется нервной и эндокринной системами, эффекты которых реализуются путем влияния на различные ферментные системы. Децебрация животных ведет к сни-
жению синтеза белка. Соматотропний гормон, половые гормоны и инсулин при определенных условиях стимулируют синтез белка. Наконец, причиной его патологии может стать изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка.
Результатом действия этих факторов является уменьшение скорости синтеза отдельных белков.
Количественные изменения в синтезе белков могут приводить к изменению соотношения отдельных фракций белков в сыворотке крови - диспротеинемии. Выделяют две формы диспротеинемии: гиперпро- теинемию (увеличение содержания всех или отдельных видов белков) и гипопротеинемию (уменьшение содержания всех или отдельных белков). Так, некоторые заболевания печени (цирроз, гепатит), почек(нефрит, нефроз) сопровождаются уменьшением синтеза альбумина и уменьшением его содержания в сыворотке. Ряд инфекционных заболеваний, сопровождающихся обширными воспалительными процессами, ведет к увеличению синтеза и последующему повышению содержания гамма-глобулинов в сыворотке. Развитие диспротеинемии сопровождается, как правило, сдвигами в гомеостазе (нарушение онкотического давления, водного баланса). Значительное уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и гамма-глобулинов, ведет к резкому снижению сопротивляемости организма к инфекции.
При поражении печени и почек, некоторых острых и хронических воспалительных процессах (ревматизм, инфекционный миокардит, пневмония) возникают качественные изменения в синтезе белков, при этом синтезируются особые белки с измененными свойствами, например С-ре- активный белок. Примерами болезней, вызванных наличием патологических белков, являются болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушение свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37° С (системные болезни, цирроз печени).
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Антибиотики оказывают в основном бактериостатическое действие, исключение составляют аминогликозиды, оказывающие бактерицидный эффект и препараты, применяемые в больших дозах. Эти лекарственные средства обладают широким спектром антимикробного действия и часто применяются в клинической практике, особенно они незаменимы в специфической терапии таких редких инфекций, как бартонеллез, бруцеллез, криптоспоридиоз, муковисцидоз, токсоплазмоз, туляремия, туберкулез, сибирская язва, холера, чума и др.
Часть I. Макролиды
Макролиды представляют собой класс антибиотиков, которые содержат в молекуле макроциклическое лактонное кольцо, связанное с углеводными остатками аминосахаров. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, выделяют 14-членные, 15-членные и 16-членные макролиды. Из всех существующих антибиотиков, макролиды зарекомендовали себя как высокоэффективные и наиболее безопасные химиотерапевтические средства. Макролиды делятся на две группы: природные и полусинтетические.
Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Макролиды обратимо связываются с различными доменами каталитического пептил-трансферазного центра 50S -субъединицы рибосом и ингибируют процессы транслокации и транспептидации пептидов, что приводит к прекращению сборки белковой молекулы и замедляет способность микроорганизмов к делению, размножению. В зависимости от вида микроорганизма и концентрации препарата оказывают дозозависимый эффект, проявляя при этом бактериостатическое действие, в больших дозах и на некоторые штаммы микроорганизмов - бактерицидное. Антимикробный спектр действия весьма близок к группе природных пенициллинов.
Макролиды обладают липофильными свойствами, быстро всасываются в ЖКТ, создают высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, распределяясь во многих тканях и секретах, плохо задерживаются во внеклеточных жидкостях, не проникают через ГЭБ. Их действие проявляется в основном на стадии размножения. Они высокоэффективны только в отношении активно делящихся микроорганизмов, поэтому хорошо зарекомендовали себя при лечении острого периода заболевания и малоактивны или практически не оказывают действия на вялотекущие процессы.
Обладают повышенной активностью в отношении грам «+» кокков и внутриклеточных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл), подавляют развитие грамотрицательных кокков, палочки дифтерии, возбудителей бруцеллеза, амебной дизентерии. На грам «-» микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae P . aeruginosa и грам «-» анаэробы резистентны. Псевдомонады и ацинетобактеры обладают природной устойчивостью ко всем макролидам. Резистентность микроорганизмов к этой группе препаратов связана с изменением структуры рецепторов на 50S -субъединицах рибосом, что приводит к нарушению связывания антибиотика с рибосомами. У макролидов, линкозамидов и фениколов связывание с 50S -субъединицей рибосом происходит на различных участках, это обусловливает отсутствие перекрестной резистентности. Особенностью антимикробного действия макролидов является бактериостатическое действие в отношении тех форм бактерий, которые устойчивы к таким широко применяемым группам, как пенициллины, стрептомицины, тетрациклины.
Макролиды применяют при инфекциях нижних дыхательных путей, включая атипичные формы, обострение хронического бронхита и внебольничную пневмонию. Их назначают при инфекциях верхних дыхательных путей (синуситах, отитах, фарингитах, тонзиллитах), инфекциях полости рта, мягких тканей, кожи, инфицированных угрях и урогенитальных инфекциях. Показаниями для их применения является профилактика и лечение микобактериоза, профилактика ревматической лихорадки, эндокардита, с целью эрадикации H . pylori (кларитромицин ). Иммуномодулирующие свойства макролидов используют при панбронхонхиолите (кларитромицин, рокситромицин ) и муковисцидозе (азитромицин ).
Основные побочные эффекты при применении макролидов - желудочно-кишечные нарушения, риск которых не превышает 5-8%. В редких случаях развиваются аллергические реакции 2-3% (кожная сыпь, отечность лица, шеи, стоп, анафилактический шок), реже холестатический гепатит и псевдомембранозный колит. Наименьшая кратность введения макролидов, улучшенные фармакокинетические показатели не требуют коррекции доз при почечной недостаточности и хорошо переносятся больными. Большинство макролидов (особенно эритромицин и кларитромицин) являются мощными ингибиторами цитохрома Р-450 (CYP 3A 4, CYP3A5, CYP3A7, CYP 1A 2), поэтому на фоне их применения нарушается биотрансформация и повышается максимальная концентрация в крови совместно применяемых лекарств. Это особенно важно учитывать при применении Варфарина, Циклоспорина, Теофиллина, Дигоксина, Карбамазепина и др., которые метаболизируются в печени. Их сочетанный прием может вызвать наиболее опасные осложнения (нарушение ритма сердца, удлинение интервала Q -T , развитие ишемии конечностей и гангрены). Не подвергаются окислению цитохромом Р-450 спирамицин и азитромицин. В организме макролиды подвергаются энтерогепатической рециркуляции, экскретируются главным образом с желчью и только 5-10% препарата выводится почками.
Эритромицин (Erytromycinum) продуцируется почвенными актиномицетами (лучистыми грибами), из культуральной жидкости которых и был выделен в 1952 г. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. В кислой среде желудка частично разрушается, поэтому вводить эритромицин следует в таблетках, покрытых кислоторезистентным покрытием, которое растворяется только в кишечнике. Препарат легко проникает в различные ткани, в т.ч. преодолевает плацентарный барьер. В ткани мозга в обычных условиях не поступает. После однократного приема внутрь максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. У эритромицина биодоступность составляет 2-3 часа, поэтому для поддержания терапевтического уровня в крови его следует вводить 4 раза в сутки. Высшие дозы внутрь: разовая - 0,5 г, суточная - 2 г. Выделяется с фекалиями и, частично, с мочой. Эритромицин в таблетках наиболее широко используется для лечения пневмоний, бронхитов различной этиологии, скарлатины, ангины, гнойных отитов, дифтерии, раневых инфекций. Препарат применяют при тяжелом течении инфекционного заболевания, для лечения коклюша, дифтерии. При конъюнктивите новорожденных вводят внутривенно, разовую дозу разводят в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида, вводят медленно в течение часа. При гастропарезах эритромицин дозозависимо вызывает стимуляцию моторики желудка, увеличивает амплитуду сокращений привратника и улучшает антрально-дуоденальную координацию. Местно применяют в виде мази и раствора для наружного применения для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи, инфицированных ран, трофических язв, пролежней и ожогов II -III степени. К эритромицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов, препарат малотоксичен и редко вызывает побочные явления. Иногда возникают диспепсические нарушения (тошнота, рвота), аллергические реакции. Значительно снижается биодоступность при приеме эритромицина во время еды или после, т.к. пища уменьшает концентрацию этого антибиотика в крови более чем в 2 раза. Выпускается в тб., покр. обол. 100 и 250 мг; мазь глазная 10 г (в 1 г 10 000 ЕД); мазь для наружного и местного применения 15 мг - 10 тыс. ЕД/г. Суппозитории для детей по 0,05 г и 0,1 г. Порошок для инъекций по 0,05, 0,1 и 0,2 г и гранулы для суспензии по 0,125 г и 0,2 г во флаконах по 5 мл.
Статьи по теме
